Nature:人類VMAT2的轉運和抑制機制

2023年12月11日,來自中國科學院物理研究所Daohua Jiang和中國科學院生物物理所Yan Zhao共同合作在《自然》雜志上發表了標題為“Transport and inhibition mechanisms of human VMAT2.”的研究成果,研究提出了人類VMAT2的轉運和抑制機制。

人VMAT2的功能表征及結構

 

據介紹,囊泡單胺轉運蛋白2(VMAT2)在突觸前囊泡中積累單胺用于儲存和胞外釋放,在單胺能神經傳遞中起著至關重要的作用。單胺能系統的功能障礙會導致許多神經和精神疾病,包括帕金森病、運動障礙和抑郁癥。利血平和四苯喹嗪抑制VMAT2可分別減輕高血壓和亨廷頓舞蹈癥的癥狀。

 

研究人員描述了人類VMAT2與血清素和三種臨床藥物在3.5-2.8 ?下絡合的冷凍電鏡結構,展示了VMAT2運輸和抑制的結構基礎。利血平和酮色林分別占據底物結合口袋并將VMAT2鎖定在面向細胞質和面向管腔的狀態,而四苯喹嗪結合在VMAT2特異性口袋中并以閉塞狀態捕獲VMAT2。

 

此外,三種不同狀態下的結構揭示了VMAT2運輸循環的結構基礎。

 

總之,這一研究為了解VMAT2底物的識別、轉運、藥物抑制和藥理學的機制奠定了結構基礎,同時為合理設計潛在的治療方法提供了線索。

 

文章來源:

Wu, Di, Chen, Qihao, Yu, Zhuoya et al, Transport and inhibition mechanisms of human VMAT2.DOI: 10.1038/s41586-023-06926-4,Nature:最新IF:69.504

 

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