生物評論周報第75期:CELL:重磅!發現新的腫瘤免疫療法,抑制外泌體可誘導系統性抗腫瘤免疫和記憶

 

1、CELL:抑制外泌體可誘導系統性抗腫瘤免疫和記憶
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近日Robert Blelloch教授等研究人員在《CELL》上發表了題為“抑制外泌體可誘導系統性抗腫瘤免疫和記憶”的文章,發現腫瘤分泌的外泌體可能進入腫瘤引流淋巴結和脾臟中,抑制免疫細胞。他們還發現,抑制腫瘤外泌體的形成和釋放,能消除多種腫瘤對PD-L1抑制劑的耐藥性,并讓免疫系統形成對該腫瘤的長期免疫記憶,使其充當了腫瘤疫苗。

 

抗癌免疫藥物“免疫檢查點抑制劑”可抑制癌細胞表面的“偽裝蛋白”PD-L1,這種蛋白及其在機體免疫細胞中的受體PD-1,讓免疫系統無法識別并攻擊癌細胞。但是“免疫檢查點抑制劑”對前列腺癌等許多癌癥效果不佳,此前認為,這是因為這些癌細胞不生產PD-L1,讓免疫藥物“無的放矢”。

 

研究人員發現對“免疫檢查點抑制劑”不敏感的癌細胞仍然生產大量PD-L1蛋白,只是它們不存在于癌細胞表面,而是由癌細胞分泌的“外泌體”攜帶著抵達淋巴結,而現有的“免疫檢查點抑制劑”無法作用于這些“外泌體”。

 

現有的“免疫檢查點抑制劑”無法作用于癌細胞分泌的“外泌體”

(圖1|來源CELL)

 

在動物實驗中,研究人員將對“免疫檢查點抑制劑”無反應的小鼠前列腺癌細胞植入健康小鼠體內,發現腫瘤迅速增長。但是用CRISPER基因編輯技術敲掉癌細胞中2個負責生成“外泌體”的基因后,雖然這些癌細胞仍能產生PD-L1蛋白,卻無法在小鼠體內形成腫瘤了。

 

用CRISPER基因編輯技術敲掉癌細胞中2個負責生成“外泌體”的基因

(圖2|來源CELL)

 

實驗還發現,敲除負責生成“外泌體”的基因后,這些癌細胞可以誘發機體免疫反應,使免疫系統重新識別癌細胞并發起攻擊,未來有望用于開發抗癌疫苗。研究人員將經基因編輯而“外泌體”匱乏的癌細胞注入小鼠體內,90天后再將未經基因編輯的癌細胞植入,發現后者無法對免疫系統“隱身”了。研究人員認為,接觸了“外泌體”匱乏的癌細胞后,小鼠免疫系統獲得了抵抗腫瘤的記憶。

 

(評論:外泌體的PD-L1可以和T細胞直接結合并抑制T細胞的功能,這正是許多免疫治療失敗的原因,這次的發現可知外泌體PD-L1是一個未被探索的治療靶點,可以克服目前抗體方法的耐藥性。)

 

文章來源:

Poggio M1, Hu T1, Pai CC2, et al.Suppression of Exosomal PD-L1 Induces Systemic Anti-tumor Immunity and Memory.Cell. 2019 Apr 4;177(2):414-427.e13. doi: 10.1016/j.cell.2019.02.016.

 

2、CELL:?環境因子突變特征的概要

 

近日Jill E. Kucab等研究人員在《CELL》上發表了題為“環境因子突變特征的概要”的研究結果,表明或許能找出導致單一腫瘤的罪魁禍首。因為他們已經成功地將特定的環境誘因與引發癌癥的特定基因突變聯系起來。該研究近日已發表在《Cell》上。這為癌癥研究人員在腫瘤中尋找線索,從而推斷引發癌癥形成的原因提供了可能性。

 

人類腫瘤的全基因組測序(WGS)顯示出明顯的突變模式,提示了癌癥的病因。研究人員檢測了324個WGS人類誘導多能干細胞的突變特征,這些干細胞暴露于79種已知或可疑的環境致癌物中。發現了其中41種,即52%的因子產生了不同的遺傳變化,這些變化可以在細胞中發現,有些還產生了不止一個特征。解釋了特定的環境誘因與引發癌癥的特定基因突變聯系起來。

 

將這些特征與人類癌癥中的突變進行了比較。研究人員利用這項技術,創建了迄今為止最全面的人類基因組DNA損傷模式目錄。這將使我們能夠對患者的腫瘤進行檢查,并確定他們接觸到的哪些致癌物質可能是致病根源。

 

研究人員利用技術創建了最全面的人類基因組DNA損傷模式目錄

(圖3|來源CELL)

 

環境誘變劑引起的DNA損傷可以通過完全不同的修復和/或復制途徑來解決,即使對于單一的試劑,也會產生各種各樣的特征結果。這個實驗誘導突變特征的概要允許進一步探索環境因子在癌癥病因學中的作用,并強調了人類干細胞DNA是如何直接易受環境因子影響的。

 

(評論:研究特定的環境誘因可幫助人們減少接觸潛在危險致癌物質措施方面也是非常有意義的。)

 

文章來源:

Jill E. Kucab,et al.A Compendium of Mutational Signatures of Environmental Agents.Cell. April 11, 2019

 

3、CELL:干細胞的常見胚胎起源,用于持續發育和成年神經發生

 

近日來自美國賓夕法尼亞大學的研究人員,在《Cell》期刊上發表了論文標題為“?干細胞的常見胚胎起源,用于持續發育和成年神經發生”,研究在小鼠身上發現單個神經干細胞(neural progenitor)譜系參與了海馬體中的胚胎、出生后早期和成年神經發生(neurogenesis),而且這些細胞在一生當中持續產生。

 

干細胞的常見胚胎起源,用于持續發育和成年神經發生

(圖4|來源CELL)

 

在哺乳動物大腦的特定區域,新的神經元從靜止的成年神經干細胞發育而來。對胚胎起源和成年神經干細胞的建立了解甚少。在這里,研究人員發現Hopx +前體在小鼠齒狀神經上皮在胚胎天11.5產生增生性Hopx +神經干細胞的原始齒狀區域,反過來生成顆粒神經元,但不是其他神經元,在發展,然后過渡到Hopx +靜徑向glial-like神經干細胞早期產后期間。

 

在大腦發育的早期階段對小鼠中的前體神經干細胞進行標記。他們隨后在發育期間追蹤了細胞的譜系一直成年期。他們的發現揭示出具有這些前體細胞標記的新神經干細胞在這些小鼠的一生當中不斷產生。RNA-seq和ATAC-seq分析用于證實這種細胞譜系中的所有細胞具有相同的分子特征和相同的發育動力學。

 

研究人員的研究結果支持一個“連續”的模型,在這個模型中,一個共同的神經干細胞群體在整個發育和成年階段都只參與齒狀神經發生。因此,成年齒狀神經發生可能代表了哺乳動物海馬區可塑性增強的發育的終生延伸。

 

(評論:早期的研究已表明大腦的特定部位,如嗅球和海馬體,可以產生神經元。之前人們尚不清楚這是如何發生的。這次研究結果首次在哺乳動物的大腦中發現發育從一開始就在進行,而且這一過程在一生當中持續發生。)

 

文章來源:

Daniel A. Berg et al.?A Common Embryonic Origin of Stem Cells for Continuous Developmental and Adult Neurogenesis. Cell,?2019, doi:10.1016/j.cell.2019.02.010.

 

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