Cell:TGF-β在健康和疾病中的信號傳導

2023年9月14日,來自美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心Joan Massagué團隊在《細胞》雜志上發表了標題為”TGF-β signaling in health and disease.“的研究成果,研究發現了TGF-β在健康和疾病中的信號傳導。

 

據介紹,TGF-β調節系統在維持機體完整性方面發揮著至關重要的作用。

 

TGF-β

 

研究結果表明,TGF-β信號通過對共享生態系統中多種細胞類型的細胞增殖、表型可塑性、遷移、代謝適應和免疫監視的協調作用來控制后生動物胚胎發育、組織穩態和損傷修復。TGF-β信號傳導缺陷,特別是在上皮細胞、組織成纖維細胞和免疫細胞中,會破壞免疫耐受,促進炎癥,是纖維化和癌癥發病機制的基礎,會導致這些疾病對治療產生抵抗力。

 

多年來一直致力于開發TGF-β表達、活化或信號傳導的抑制劑,用于治療多種疾病,包括癌癥、免疫失調、纖維化和發育障礙。許多TGF-β抑制劑正在進行的臨床試驗中進行測試,其他的處于臨床前開發的不同階段。這些抑制劑分為幾類(圖7)包括防止潛伏TGF-β活化的抗體;捕獲TGF-β或阻斷TGF-β受體的抗體和受體胞外域蛋白;和TGF-β受體激酶的小分子抑制劑。其他方法試圖通過將顯性陰性TGFBR 2構建體或TGF-β反義寡核苷酸摻入工程化自體CTL疫苗或嵌合抗原受體(CAR)T細胞中來減輕TGF-β對免疫療法的干擾。為了特異性靶向目標細胞附近的TGF-β,已經創建了融合蛋白,其由融合至抗CD 4抗體(以阻斷T細胞周圍的TGF-β)或融合至針對免疫檢查點分子(例如PDL 1、CTLA 4或CD 37)的抗體的TGF-β捕獲受體胞外域組成。關于這些各種治療劑的發展和狀態的詳細描述是可用的。

 

對健康和疾病中TGF-β信號傳導的日益了解為干預難治疾病創造了機會,這些難治疾病仍然是全世界發病率和死亡率的主要來源。盡管廣泛抑制TGF-β信號傳導的全身施用藥物由于功效和毒性之間的窄窗口而開發具有挑戰性,但已經出現了許多有前景的策略,其使用這些新的生物學見解來更精確地靶向病理TGF-β功能。這些策略培養了對TGF-β活化和信號傳導的靶向抑制劑用于治療多種目前難以治療的疾病的潛在影響的相當樂觀。

 

總之,這一研究結果闡明了TGF-β如何協調健康和疾病中的多細胞反應程序,以及如何利用這些知識來開發TGF-β系統疾病的治療方法。

 

文章來源:

Joan Massagué, Dean Sheppard, TGF-β signaling in health and disease. DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.07.036 ?Cell:最新IF:66.85

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