2023年9月20日，來自瑞士洛桑大學Mathias Wenes等研究人員合作在《自然》雜志發表了標題為“Reductive carboxylation epigenetically instructs T cell differentiation.”的研究成果，發現還原性羧基化表觀遺傳指導T細胞分化。
據了解，針對病原體或癌癥的保護性免疫是通過將抗原特異性初始T細胞激活并克隆擴增為效應T細胞來實現的。為了維持其快速增殖和效應功能，初始T細胞通過增加有氧糖酵解水平，同時也通過線粒體代謝和氧化磷酸化，將其靜止代謝轉變為合成代謝，從而產生能量和信號分子。然而，新陳代謝的重塑如何驅動和定義T細胞的分化仍不清楚。
研究人員發現增殖的效應CD8+?T細胞通過線粒體酶異檸檬酸脫氫酶2（IDH2）還原羧化谷氨酰胺。值得注意的是，缺失編碼IDH2的基因不會影響T細胞的增殖及其效應功能，反而會促進記憶CD8+?T細胞的分化。因此，在體內外制造嵌合抗原受體（CAR）T細胞的過程中抑制IDH2可誘導記憶T細胞的特征，并增強黑色素瘤、白血病和多發性骨髓瘤的抗腫瘤活性。從機理上講，抑制IDH2會激活補償性代謝途徑，導致調節組蛋白修飾酶的代謝物失衡，從而維持記憶T細胞分化所需的基因染色質的可及性。
這些研究結果表明，CD8+?T細胞中的還原羧基化對其效應反應和增殖來說是不可或缺的，但它主要產生一種代謝物模式，從表觀遺傳學上將CD8+?T細胞鎖定為終端效應分化程序。阻斷這一代謝途徑可增加記憶T細胞的形成，從而優化CAR T細胞的療效。
文章來源：
Jaccard, Alison, Wyss, Tania, Maldonado-Prez et al,Reductive carboxylation epigenetically instructs T cell differentiation. DOI: 10.1038/s41586-023-06546-y.Nature：最新IF：47.99
