Nature:核糖體激活血管生成素的結構機制

2024年5月8日,來自美國馬薩諸塞大學陳醫學院Andrei A. Korostelev和Anna B. Loveland共同合作在《自然》雜志上發表了標題為“Structural mechanism of angiogenin activation by the ribosome.”的研究成果,提出了核糖體激活血管生成素的結構機制。

 

據介紹,血管生成素是一種RNase A家族蛋白,促進血管生成,并與癌癥、神經退行性疾病和表觀遺傳有關。在細胞應激過程中激活后,血管生成素在反密碼子環切割tRNA,導致翻譯抑制。然而,分離的血管生成素的催化活性非常低,并且酶激活和tRNA特異性的機制仍不清楚。

 

研究人員使用生物化學分析和冷凍電鏡揭示了這些機制。研究發現,胞質核糖體是長期尋求的血管生成素激活劑。2.8?分辨率的冷凍電鏡結構特征顯示,血管生成素結合在80S核糖體的A位點。血管生成素的C末端尾部通過與核糖體的相互作用重新排列,以激活RNase催化中心,使該酶在tRNA切割中的效率提高幾個數量級。額外的80S·血管生成素結構捕捉核糖體如何將tRNA底物引導到血管生成素的活性位點,表明核糖體起到特異性因子的作用。

在80S?血管生成素核糖體復合體中,血管生成素的C端移位并重新排列以延長β-7,類似于自由RNase-A。在這種構象中,C端通過與18S rRNA螺旋30 (h30)的小凹槽和鄰近的β鏈5和6的相互作用而穩定,被重組成一個更長的支架,可以稱之為β5/6。

 

因此,這一研究結果表明,血管生成素被具有空缺a位點的核糖體激活,其豐度在細胞應激期間增加。這些結果可能有助于開發治療癌癥和神經退行性疾病的療法。

 

文章來源:

Loveland, Anna B., Koh, Cha San et al, Structural mechanism of angiogenin activation by the ribosome.DOI: 10.1038/s41586-024-07508-8,Nature:最新IF:69.504

 

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