美國食品和藥物管理局（FDA）剛剛批準了第一個旨在預防偏頭痛的新藥物。該功能最初發布于2016年1月7日，描述了這些藥物的歷史以及背后的故事，可以給一些患者帶來的強大緩解，但仍然存在的局限性。
53歲的羅莎·?？固刂灰苡涀?，都記錄了她的頭部每個月爆發疼痛的天數。偏頭痛從童年開始，隨著年齡的增長而變得更糟。自2008年以來，這些偏頭痛患者每年至少有15天無法工作。
頭痛的癥狀不是羅莎所有癥狀中最嚴重的。惡心，嘔吐，以及對光，聲音和嗅覺的強烈敏感使羅莎無法工作，她曾經是辦公室經理，甚至經常離開她在弗吉尼亞州鄧弗里斯的避光房。在極少數情況下，她與丈夫和兩個讀大學的孩子一起出去吃晚餐或看電影時，她戴著太陽鏡和降噪耳機。她說，去雜貨店的短途旅行可以變成“一毛錢”的全面攻擊。
每隔10個星期，羅莎就會注射32針讓神經麻木的肉毒毒素到她的臉部和頸部。她還拜訪了賓夕法尼亞州費城的神經科醫生，他在7天內給她連續靜脈注射麻醉劑利多卡因。利多卡因可以使羅莎產生幻覺，但是卻可以減少發作，她最近每個月計算了20個偏頭痛天數，而不是30個。羅莎有時也使用曲坦類藥物來避免的偏頭痛的攻擊，曲坦類藥物是唯一一種專門用來在開始后中斷偏頭痛的藥物。
數以百萬計的人同樣害怕偏頭痛的發作，盡管許多人并沒有像羅莎那樣受到嚴重的折磨。在全球范圍內，每年大約有12%的人患偏頭痛，而女性的發病幾率大約是男性的三倍。偏頭痛研究基金會估計，美國員工每年因偏頭痛而患病的天數為1.13億，每年損失130億美元。這一數字表明，目前的治療手段——不僅僅是藥物，還有神經麻痹注射、行為療法和特殊飲食——可以幫助很多人。
即將有一種新型藥物，許多科學家認為可以阻止偏頭痛的發生。這些藥物阻斷了一種叫做降鈣素基因相關肽或CGRP的分子的活性，其在偏頭痛發作期間出現峰值。位于菲尼克斯梅奧診所的神經病學家大衛·多迪克說，CGRP是“有史以來偏頭痛最有效的治療靶點”。荷蘭萊頓大學的神經病學家米歇爾?法拉利說，這可能也有助于解決幾個世紀以來引發偏頭痛發作的復雜事件的難題，這可能會導致大腦活動“完全紊亂”好幾天，類似于癲癇和其他反復發作的癲癇類疾病。
四家制藥公司正在加緊完成抗體的高級臨床試驗，這些抗體要么通過與CGRP結合，要么阻斷其受體。Dodick說，到目前為止，數據表明藥物的作用速度更快，時間更長，而且比現有的任何藥物都要好。他指出，最引人注目的是“超級反應者”的一個分支，他們的攻擊似乎在一次注射CGRP阻斷抗體后的6個月內完全停止?！拔乙呀浽谶@個領域工作了21年，這是迄今為止我們看到的最令人興奮的事情，”多迪克說，他曾咨詢過幾家開發CGRP阻斷劑的公司。其他人則更為克制。法拉利說，考慮到偏頭痛的發作頻率會逐漸減弱，至少在最初的試驗中，有些人可能會自行改善?！皩ξ襾碚f，判斷療效還為時過早?！?/p>
希臘醫生希波克拉底在公元前5世紀詳細描述了偏頭痛，包括在發作前幾分鐘有大約五分之一患者看到的閃亮閃爍的“光環”。因為嘔吐似乎可以緩解一些偏頭痛患者的癥狀，所以希波克拉底認為頭痛是由于“黃色膽汁過多”引起的。但是到了20世紀中期，大多數醫生認為頭部擴張的動脈和靜脈是該疾病的關鍵，許多患者描述在發作期間感覺到那些血管搏動。神經學家Marcelo Bigal在賓夕法尼亞州弗雷澤的以色列Teva制藥工業公司說：“看看任何有偏頭痛的人的肖像，他們都是將他們的手按在他們的太陽穴上?！痹摴鹃_發CGRP阻斷藥物。
比格爾說，許多早期的治療方法都是血管收縮，這增加了一種誤解，即異常的血液流動是紊亂的關鍵。第一種叫做麥角胺的藥物是由麥角菌產生的強大的血管收縮劑，它生長在黑麥和其他谷物上，并在中世紀導致了的大量中毒。大劑量的這種真菌會引起癲癇，精神病，和壞疽——一些人稱之為圣安東尼的火，但醫生發現小劑量可以幫助防止婦女產后出血，而且他們有時會緩解偏頭痛。
哥本哈根大學的神經學家杰斯奧萊森說，雖然麥角胺和曲坦類藥物都作用于血管，但在20世紀90年代開始的研究“淹沒”了擴張血管實際上導致偏頭痛的想法。他指出，特別重要的是一系列基于功能核磁共振成像（fMRI）的血管研究，顯示大腦異常血流與偏頭痛發作時疼痛無關。
隨著偏頭痛的血管理論的揭開，研究人員尋找其他可能的誘因。其中之一是大腦正常電活動的破壞：一種稱為皮質擴散性抑郁癥（CSD）的驚厥樣現象。哈佛大學偏頭痛研究員邁克爾·莫斯科維茨說，與許多偏頭痛患者的光環強烈相關，這種異常神經元興奮的慢波起始于大腦后葉，并以每分鐘大約2毫米至3毫米的速度擴散。其后，神經元活動暫時受到抑制。遺傳性偏頭痛患者的遺傳研究和一些動物研究表明，CSD在很多（如果不是全部的話）偏頭痛中起著中心作用。在這41種基因變異體中，這些研究與偏頭痛風險有關，許多基因調節神經元中的電活動，并且被認為使得攜帶者更容易患CSD。
莫斯科維茨認為，根據對嚙齒類動物的實驗，CSD可以通過刺激神經元網絡（即支持腦血管的三叉神經血管系統）觸發偏頭痛。20世紀80年代在劍橋的麻省理工學院的莫斯科維茨的實驗室發現了這個系統，當時他們追蹤到了一組精細的神經纖維，這些神經纖維從腦膜中的血管-包裹大腦和脊髓的膜-到三叉神經，支配面部，頭部和下巴。當這些細小神經受到CSD或其他因素的刺激或刺激時，會出現偏頭痛。他還建議阻斷P物質的釋放，這種神經中唯一已知的疼痛信號傳導遞質，可能會緩解偏頭痛患者的癥狀。
雖然許多人認為這個假設很有說服力，但是為了阻止P物質的活動而進行的多項藥物試驗未能阻止偏頭痛患者的急性發作。今天，雖然大多數研究人員認為，過敏性三叉血管系統可能是偏頭痛疼痛的根源，但很少有人會認為CSD是導致偏頭痛的唯一或最重要的因素。2001年莫斯科維茨說：首先，大多數頭痛的人都沒有體驗到被視為CSD后果的視覺光環。只有少數大腦成像研究實際上顯示了人類偏頭痛患者的CSD暗示。 然而，這些實驗很難進行，因為它們需要在將人放入fMRI掃描儀之前刻意引發偏頭痛。
P物質-藥物阻斷劑的失敗為CGRP打開了大門，CGRP是一種不知名的37 -氨基酸多肽，主要是由加州大學圣地亞哥分校的神經科學家Susan Amara和Michael Rosenfeld發現的。在研究一種叫做降鈣素的甲狀腺激素時，它幫助調節人體的鈉和鈣含量，但他發現，在甲狀腺的另一個部位，編碼降鈣素的相同基因會產生一種稍微不同的肽。作為使單個基因產生多種蛋白質的另一種基因剪接的最早例子之一，該發現在1982年發表于《自然》雜志時引起了轟動。
瑞典隆德大學的神經病學家Lars Edvinsson在發現CGRP在控制血液流動的大腦通路中有豐富的大腦通路后，他想知道CGRP是否與偏頭痛有關。他的研究小組很快發現，CGRP可以觸發一種被認為是偏頭痛的標志：當它從三叉神經血管神經中釋放出來時，它是強大的腦血管舒張劑。1990年，他與現在在倫敦大學國王學院的神經病學家彼得·高茲比合作，進一步探索CGRP在偏頭痛患者中的作用。研究人員在獲得允許從進入急診室治療嚴重偏頭痛的患者的頸靜脈采集血液樣本后，在發作期間和發作后測量了一系列不同多肽（包括物質P）的含量?！傲钊梭@奇的是，CGRP是唯一一種被顯著釋放的肽，”Edvinsson說。
起初，Edvinsson和其他人認為CGRP通過擴張大腦血管引發偏頭痛。相反，越來越多的研究表明，CGRP不僅僅是一種血管擴張劑，而是一種以前不知名的疼痛信號神經遞質。其他研究小組發現，在頸靜脈血液中CGRP水平升高，而非異常血流量的模式，預示著偏頭痛的發作。然后，在2002年的一項關鍵研究中，奧列森和他的同事將CGRP注入到偏頭痛患者的血液中，發現他們在幾個小時內就患上了偏頭痛，而非偏頭痛患者的頭痛最多。這表明偏頭痛患者對肽的作用異常敏感，奧爾森說。
到21世紀初，CGRP和偏頭痛的生物學特性足以激勵一些公司嘗試藥物開發。德國制藥公司Boehringer Ingelheim設計了一種名為bibn4096bs的小分子來阻斷CGRP的受體。這種藥物可以阻止某些人的急性偏頭痛發作，但會產生副作用。另一家公司Merck試圖用不同的小分子化合物來阻斷CGRP受體。它看起來作用不錯，但它的試驗也必須停止，因為顯示出肝臟毒性的跡象。但是，加州舊金山的Jaume Pons說，當時的療效令人鼓舞。他當時是Rinat的蛋白質工程的負責人，該公司是Genentech的一個分支，Genentech是一家專門從事抗癌治療的公司。
Pons和其他人開始探索其他方法。他認為，也許抗體是值得一試的，因為它們可以在體內持續很長時間，并且可以是特異的，減少了人們需要注射的頻率。但是因為大多數研究人員認為有必要將偏頭痛靶向到大腦中，而且抗體通常太大而不能通過血腦屏障，所以他們傾向于放棄這一選擇，Pons說。那時候，“大多數人沒有考慮使用抗體治療疼痛，”但他表示，Rinat已經開始了一種不同抗體止痛治療的臨床試驗，并取得了良好的初步結果。
2004年，Rinat發起了一項針對CGRP的抗體計劃。研究小組認為，如果它起作用，它將顯示出可以通過阻斷中樞神經系統的CGRP來治療腦外的偏頭痛。Pons說，這將降低藥物對大腦產生副作用的風險。幾個月后，該公司開發了一種肽阻斷抗體，現在Teva在TEV-48125的名稱下進行了測試?？贵w面臨大量障礙。在2006年輝瑞收購了這家公司，到2011年，該公司“認定偏頭痛并不是它想要追求的領域”，Pons說。其他大公司當時也做出了類似的決定。美國食品和藥物管理局(FDA)對對疼痛治療的安全標準特別嚴格，對新型偏頭痛藥的市場價值的估計尚不確定，從幾年前的大約2億美元大幅增長到50億美元，這使得公司很難投入大量資金用于藥物開發。
盡管存在風險，2013年，一家名為venBio的風險投資公司購買了TEV-48125的權利，并成立了一家名為Labrys Biologics的新公司，并繼續進行該抗體的臨床開發。神經系統科學家科里·古德曼是加州舊金山venBio的管理合伙人，直到2009年，他一直是輝瑞制藥的生物療法部門的總裁，在那里他負責監督Rinat和Pons的團隊。古德曼還記得TEV-48125是一種“非常好的抗體”，在招募了更多的投資者之后，Labrys開始了兩項偏頭痛患者的II期臨床試驗。古德曼說，這些試驗產生了“我所見過的最漂亮的第二階段數據”，即使是在最嚴重的情況下，安慰劑的頭痛天數也顯著減少。
Teva在2014年收購了Labrys，目前正在與Alder Biopharmaceuticals、Eli Lilly和Amgen進行競爭，以獲得FDA對第一種偏頭痛抗體藥物的批準。到目前為止，四家II期臨床試驗（每家公司至少有一家）已經產生了同樣令人鼓舞的結果，多達15%的參與者經歷了完全的緩解，Goodman說：“我認為現在開始談論為一些患有這種使人虛弱的疾病的患者提供治療還為時過早?！?/p>
26歲的茱莉亞·伯納就是其中一名超級反應者，她從小就患有偏頭痛。多年來，她嘗試過癲癇藥物、中藥和神經阻滯，以及無數其他療法，但沒有成功。在幾天之內，她的手臂和臀部周圍的皮膚上接受了四次Teva厚厚的、粘稠的、含抗體的溶液后，偏頭痛卻消失了。她說，這種差別是“令人興奮的”。伯納通常會花幾天時間來避免任何輕微的干擾，這可能會使她持續的低級別偏頭痛更加嚴重。在注射了抗體之后，這個負擔就解除了。她說：“我沒有意識到他們讓我感到累，我周圍的每個人都注意到我舉止的變化?！?/p>
盡管取得了這樣的成功，但一些偏頭痛研究人員認為現在還沒到慶祝的時候。如果CGRP“真的是一種基本的機制，你就會期望有更高比例的患者完全不受攻擊，”Ferrari說。由于CGRP在擴張動脈和維持心臟和大腦血液供應方面的自然作用，安全性也令他擔憂。他說:“從理論上講，如果你阻斷CGRP，你就可以將輕微的中風或心臟缺血轉化為完全的中風或心臟病發作?！盉igal說，到目前為止，這些公司表示，他們還沒有看到在已經完成I期和II期臨床試驗的數千人身上的這種副作用或其他顯著的副作用，但這些藥物只進行了長達6個月的治療，時間不夠長，無法判斷長期療效。愛荷華州愛荷華大學的分子生理學家和神經病學家Andrew Russo說，從研究的角度來看，CGRP抗體可以預防偏頭痛的事實是一個“非?？岬陌l現”。
試驗結果證實，CGRP在偏頭痛中是一個主要的新成員，甚至可能是最基本的觸發因素——盡管事件鏈仍然很模糊?！拔覀儾恢腊l生了什么，但我們有一些想法，”羅素說。一種觀點是，在偏頭痛開始時釋放的CGRP的數量增加，使三叉神經對正常無害的信號敏感，從而導致神經的炎癥，作為疼痛信號傳遞給大腦。多迪克說，在這種情況下，偏頭痛患者的大腦就像一輛裝有高度警報系統的汽車，“因為你走得很近，就會走掉?！弊詈?，大腦到達了Sigal所描述的“允許的”狀態，在這種狀態下，正常的光線變得非常明亮，正常的聲音非常響亮，“你可以從Bloomingdale’s的兩個街區聞到一股香水味?！癈GRP結合抗體幫助降低三叉神經的體積，通過“清除”多余的肽，或者阻止它與細胞結合并激活細胞，Dodick提出。
但為什么偏頭痛患者對CGRP更加敏感，或者產生過多的偏頭痛呢？Russo說，一些研究人員回到CSD，某些動物研究表明可能會引發CGRP的激增。在那種情況下，大腦活動異常的遺傳傾向可能導致許多偏頭痛。
越來越多的研究指出另一個重要因素：壓力。Sigal說，即使是輕微的侮辱，比如少睡幾個小時，也往往會“將偏頭痛的大腦推向發作”。Russo說，在大鼠和培養細胞中進行的實驗表明，體內釋放的促腎上腺皮質激素釋放激素也會增加CGRP的神經元產生。引人注目的是，許多偏頭痛藥物還可以促進動物模型中的降鈣素基因相關肽的產生，這可能解釋了為什么使用類似曲坦類藥物的人常常會患更嚴重的偏頭痛。
根據Moskowitz的說法，相對較大的CGRP阻斷抗體可以預防某些人的偏頭痛，這一點在該領域的大多數人已經確信，即使它很明顯是大腦的紊亂，也確實有可能阻止來自中樞神經系統之外的頭痛。他說：“證據表明，這些藥物是在三叉神經連接到大腦的某個地方，而不是在大腦本身，除非在攻擊時血腦屏障的滲透性發生了巨大變化?！比欢?，一些研究人員仍然認為，CGRP阻斷抗體必須通過血腦屏障進入腦干，即使是微量，也是有效的。Goadsby贊成這種觀點，并指出腦干的某些部分沒有得到很好的屏障保護。
Moskowitz說，無論這項爭論的解決方案是什么，CGRP的偏頭痛聯系的發現強調了仔細解剖導致疼痛的神經通路并尋找關鍵分子的價值。Moskowitz說，如果CGRP實現了它作為一個巨大的疼痛目標的承諾，這一成功可能意味著藥物開發商，對于其他復雜和看似棘手的疼痛疾?。ㄈ缋w維肌痛）的有效治療也可以達到。Eli Lilly公司已經在具有叢集性頭痛的人群中測試其CGRP抗體，這種疾病以規律的，周期性的方式發生，并且可能比偏頭痛更痛苦。
至于羅莎，她很清楚各種CGRP相關藥物的臨床試驗，她很有希望。但是，她的抗抑郁藥、營養補品、傳導疼痛電擊的頭巾——看起來像《星際迷航》里的東西”——一樣，各種各樣的失敗補救措施也讓她變得謹慎起來?！拔抑皇窃诘却嗟男畔?，祈禱我能恢復健康?！?/p>
