Science:通過靶向抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶33實現可逆性男性避孕。

2024年5月24日,來自美國貝勒醫學院Martin M. Matzuk小組在《科學》雜志上發表了標題為“Reversible male contraception by targeted inhibition of serine/threonine kinase 33.”的研究成果,發現通過靶向抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶33實現可逆性男性避孕。

 

據悉,純合STK33突變的男性或小鼠會因精子形態和活力缺陷而不育。臨床上有許多形式的女性避孕方法,但男性避孕方法仍然非常有限,缺乏基于藥物的方法。一種被稱為STK33的激酶在睪丸中富集,缺乏這種激酶的男性和小鼠都是不育的。

 

 

為了用STK33特異性抑制劑對絲氨酸/蘇氨酸激酶33(STK33)進行化學評估,以達到男性避孕的目的,研究人員篩選了數十億化合物的DNA編碼化學文庫,發現了強效的STK33特異性抑制劑,確定了與截短的命中CDD-2211結合的STK33激酶結構域,并生成了優化的命中CDD-2807,它具有納摩爾細胞效力(半最大抑制濃度=9.2納摩爾)和良好的代謝穩定性。

 

在小鼠體內,CDD-2807無毒性,能有效穿過血睪屏障,不在大腦中蓄積,并能誘導可逆的避孕效果,這種效果表征了STK33的遺傳擾亂,而不會改變睪丸的大小。因此,STK33是一種經過化學驗證的非激素避孕靶點,CDD-2807是一種有效的工具化合物。

 

文章來源:

Angela F. Ku, Kiran L. Sharma, Hai Minh Ta, Courtney M. Sutton et al,Reversible male contraception by targeted inhibition of serine/threonine kinase 33.DOI: adl2688,Science:最新IF:63.714

 

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