【缺氧】與【癌癥】

氧氣是需氧生物時刻不能缺少的物質,人類心臟停止跳動數分鐘就會導致大腦發生不可逆損傷,血液供應完全中斷超過10分鐘就很容易發生腦死亡,所以氧氣對維持正常細胞的功能十分重要。其實氧氣也是影響基因表達的關鍵因素,研究比較充分的一種調節方式就是低氧誘導因子,在氧氣不足時,許多細胞內這種轉錄因子的水平增加,啟動眾多低氧相關基因表達。最近有學者發現低氧的另外一種基因調控方式,就是細胞缺氧會導致基因甲基化,而這種甲基化增強可能會促進腫瘤細胞的增殖。

 

cancer cell made in 3d software

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DNA甲基化能沉默基因表達,是一種研究比較充分的表觀遺傳學調節方式,DNA甲基化能引起染色質結構、DNA構象、DNA穩定性及DNA與蛋白質相互作用方式的改變,從而抑制基因表達。甲基化調節有兩個方向,一是DNA甲基化,另一類是甲基化DNA的去甲基化。DNA甲基化主要形成5-甲基胞嘧啶和少量的N6-甲基腺嘌呤及7-甲基鳥嘌呤。如在甲基轉移酶的催化下,DNA的CG兩個核苷酸的胞嘧啶被選擇性地添加甲基,形成5-甲基胞嘧啶。去甲基化有主動和被動兩種方式。主動途徑是由去甲基酶的作用,將甲基基團移去的過程。最新研究發現,腫瘤細胞缺氧導致細胞基因去甲基酶活性不足,導致基因甲基化,從而干擾某些抑癌基因表達,促進腫瘤生長。這是由?Diether Lambrechts教授等獲得的主要研究結果,剛剛在線發表在《自然》上。

 

腫瘤發生往往是因為遭遇某種致癌因子,單個細胞DNA偶然發生突變,隨后異常細胞快速增長。這些基因突變干擾正常細胞功能,但有利于癌細胞生長和存活。除了基因突變外,越來越多的研究發現,即使沒有基因突變,腫瘤也可以發生,往往是細胞表觀遺傳學水平上發生了改變。表觀遺傳學是在基因不發生改變情況下,基因表達水平的改變。盡管表觀遺傳變化不影響遺傳密碼,但是可以強烈干擾基因表達,促進癌細胞生長。但到現在為止,調節表觀遺傳變化的信號仍然不十分清楚。

 

考慮到DNA甲基化導致抑癌基因表達被抑制是許多腫瘤的常見表現,Lambrechts教授等研究了DNA甲基化這種表觀遺傳學調節方式。首先分析了3000名患者腫瘤組織,揭露了氧氣短缺和腫瘤生長之間的聯系。研究人員于是提出假設:干擾腫瘤供氧會干擾癌癥進展嗎?他們利用老鼠證明正常血供足以避免腫瘤惡變。

 

他們研究的目標分子是TET蛋白。2009年,Anjana Rao等發現哺乳動物中存在一種DNA雙加氧酶——TET蛋白(Ten-Eleven-Translocation),在體外可將5-甲基胞嘧啶氧化成5-羥甲基胞嘧啶(5hmC),5hmC穩定存在于胚胎干細胞及浦肯野細胞中,提示5mC可能通過氧化途徑經由5hmC最終轉化成不甲基化的胞嘧啶。Lambrechts教授等發現,低氧對TET蛋白活性的調節只依賴于細胞內氧分壓,與TET基因表達、低氧誘導因子、低氧相關代謝和基因表達調節完全無關。

 

Lambrechts說:“研究表明,這些表觀遺傳學改變是由腫瘤所在環境缺氧引起。氧氣是DNA去甲基化酶的必須條件,氧不足時,去甲基化活性下降,導致甲基化過多保留。大概一半多的腫瘤甲基化是因為缺氧導致。對乳腺、膀胱、結腸直腸、頭頸部、腎、肺和子宮腫瘤中有廣泛影響?!盉ernard Thienpont說:“我們的新見解可能對癌癥治療造成巨大沖擊。首先,用基因甲基化改變可間接分析腫瘤曾經的氧供,這對于精準預測腫瘤的行為,選擇理想的治療方法有價值。其次,為現有血管靶向治療帶來了光亮。不僅有助于腫瘤化療,幫助抑制新變異。反過來有助于減低復發腫瘤的攻擊性?!?/p>

 

本文轉載自《科學網-孫學軍 》

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