細胞焦亡是個什么鬼?

摘要

細胞死亡的類型不再只是細胞凋亡和細胞壞死,細胞的另一種死亡方式還有細胞焦亡。那細胞焦亡的機制是什么?那么趕快來看pyroptosis——細胞焦亡。

說起細胞凋亡大家都很熟悉,那細胞焦亡呢?可能很多人的第一反應是:什么鬼?細胞凋亡他弟?其實細胞焦亡本質上是一種程序性細胞壞死,與細胞凋亡有許多不同。下面讓我們一起來好好了解下他。

 

細胞焦亡(pyroptosis)是一種最近發現的細胞程序性死亡方式,表現為細胞不斷脹大直至細胞膜破裂,導致細胞內容物的釋放進而激活強烈的炎癥反應。細胞焦亡是機體重要天然免疫反應,在拮抗感染和內源危險信號中發揮重要作用。相比于細胞凋亡(apoptosis),細胞焦亡發生的更快,并會伴隨大量促炎癥因子的釋放。

pyroptosis

 

來自北京生命科學研究所(NIBS)、同時也是藥明康德生命化學研究獎得主的邵峰院士首次揭示和闡明了細胞焦亡的機制。邵峰院士團隊在體外實驗通過沙門氏菌(一種胞內菌)感染細胞,免疫熒光顯微鏡觀察到細胞發生程序性死亡,早期認為這種形式的死亡為凋亡,其實它是另一種死亡方式,細胞焦亡。重要的一點是,這個培養基中需要加入 IL-1β。因此他們將研究方向集中在胞內菌介導 IL-1β產生相關的炎癥通路上,進而發現了感受胞內菌的重要識別受體。他的團隊發現,半胱天冬酶(caspase)炎癥小體下游的Gasdermin家族蛋白可能在細胞焦亡中發揮了關鍵作用?,F已知,caspase-1/4/5/11通過切割由500多個氨基酸組成的Gasdermin家族蛋白之一GSDMD,使后者N、C兩端的結構域分開,進而釋放N端的片段。GSDMD蛋白N端片段可以識別并結合細胞膜上的磷脂類分子,并進一步在細胞膜形成孔洞,導致細胞滲透壓變化,最終使得細胞膜裂解,發生焦亡。長期以來 IL-1β如何釋放至細胞外始終不得而知,該團隊推測可能 Gsdmd 是 IL-1β釋放至細胞外的必要條件。他們發現敲除 Gsdmd 不影響 IL-1β的產生,但明顯影響分泌。由此可見?IL-1β在細胞焦亡中扮演重要角色,武漢艾美捷科技有限公司的新品人IL-1βELISA檢測試劑盒隆重上市,助力科研,敬請期待!

 

按照功能 capases 可以分為兩大類,分別參與細胞凋亡和細胞焦亡。凋亡相關的包括 CASP2,CASP8,CASP10,CASP3,CASP6,CASP7,以及 CASP9。CASP1,CASP11,CASP4 和 CASP5 是炎癥相關的 capases,參與細胞焦亡(pyroptosis)。Caspase1 的激活主要發生在巨噬細胞或樹突狀細胞中,可誘發細胞焦亡。細胞焦亡也是 Caspase 4/5/11 激活后的主要應答反應,在巨噬細胞和非巨噬細胞中均可發生。

 

細胞焦亡如何發生的呢? gasdermin 家族的 N 端結構域在細菌中也顯示出明顯的致死毒性。這一現象暗示 gasdermin N 端結構域可能是通過直接破壞細胞膜而產生殺死細胞。為了驗證這一假設,邵峰院士團隊通過生物化學和熒光顯微成像的細胞實驗,進一步證實,在真核細胞焦亡過程中,活化的 gasdermin N 端結構域會從細胞質中轉移到細胞膜上,細胞隨后出現體積膨脹和焦亡的現象。此外,活化的 gasdermin N 端結構域重組蛋白只能從真核細胞內部破壞細胞膜。利用脂質體泄漏實驗,該團隊進一步發現 gasdermin N 端結構域能夠高效特異地破壞含有 4, 5- 二磷酸磷脂酰肌醇或心磷脂的脂質體,在脂膜上聚合形成規則的孔道。利用負染電鏡的方法,他們首次觀察到 gasdermin N 端結構域能在特異磷脂或天然磷脂組成的膜上打孔,形成很多蜂窩狀的孔道,這些孔道的內徑約 10-14nm。進一步的電鏡分析揭示這些分子孔道具有 16 重對稱性,表明 gasdermin N 端結構域在膜上形成 16 元聚合體的孔道。該孔道的內徑大約為 12-14nm,IL-1β的直徑約為 4.5nm,完全可以使得其通過。因此,推測該孔道是 IL-1β分泌至細胞外的重要途徑。

 

最近,邵峰院士的團隊又在細胞焦亡研究領域取得了新的突破,揭示了另一種Gasdermin家族蛋白GSDME引起細胞焦亡的機制。這一發表在《自然》雜志上的發現對癌癥治療(尤其是化療)的研究和開發具有重要指導意義。不同于GSDMD,GSDME僅能被caspase-3所切割,釋放出可導致細胞膜穿孔的N端片段。Caspase-3則可被腫瘤壞死因子-α(TNFα)或化療藥物所激活,引起細胞凋亡;如果此時細胞中也存在GSDME蛋白,則會使細胞從凋亡迅速轉入焦亡的進程,或者直接走向細胞焦亡。在人體的許多正常細胞中,都會有GSDME蛋白表達。如果對這些表達GSDME的正常細胞施以化療藥物,均會導致細胞焦亡,而caspase的抑制劑zVAD或者GSDME的敲除和敲低則會阻斷焦亡的進程。當GSDME敲除的健康小鼠接受化療藥物后,其經歷的有害副作用(包括組織損傷和體重減輕等)相比野生型小鼠則會顯著減輕。

 

相比之下,GSDME蛋白在大多數類型的癌細胞中均不表達。不過,GSDME的表達與細胞焦亡之間的關系則是相似的:只有表達了GSDME的癌細胞才會被化療藥物或TNFα誘導進入細胞焦亡。在許多不表達或表達極少GSDME蛋白的癌細胞中,GSDME基因的啟動子區域被甲基化,使其處于轉錄抑制狀態。如果對其施以DNA甲基化酶抑制劑decitabine,則會上調GSDME蛋白的水平,增加化療藥物對癌細胞的殺傷力。

 

這一研究改變了人們對于細胞程序性死亡的理解。Caspase-3長期以來被認為是發生細胞凋亡的標志,而如今則與細胞焦亡的發生也聯系在了一起。同時可以看出,由caspase-3和GSDME介導的細胞焦亡機制,對于改進化療藥物的使用效果提供了重要的思路。

 

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  1. avatar 阿斯頓 3

    啊實打實