Nature:藥理靶向netrin-1可抑制癌癥的EMT

2023年8月2日,來自比利時布魯塞爾自由大學Cédric Blanpain等研究人員合作在學術期刊《自然》上發表了標題為“Pharmacological targeting of netrin-1 inhibits EMT in cancer.”的研究成果,發現藥理靶向netrin-1可抑制癌癥的EMT。同時另一篇“Netrin-1 blockade inhibits tumour growth and EMT features in endometrial cancer”,發現該藥物的首次人體臨床試驗,展示了它對晚期子宮內膜癌個體患者的作用,表明這一抗腫瘤策略值得進一步研究。

據了解,EMT調控著腫瘤的發生、發展、轉移和對抗癌療法的耐藥性。盡管人們在了解EMT及其在癌癥中的調控機制方面取得了很大進展,但目前還沒有發現針對EMT的藥物治療策略。

 

抗netrin-1治療可抑制人類癌細胞中的EMT

研究人員發現在一個表現出自發上皮細胞向間質轉化(EMT)的原發性皮膚鱗狀細胞癌(SCC)小鼠模型中,netrin-1上調。NP137是一種阻斷netrin-1的單克隆抗體,目前正用于人類癌癥的臨床試驗(ClinicalTrials.gov編號NCT02977195),通過服用NP137對netrin-1進行藥理抑制,可以降低皮膚鱗狀細胞癌中EMT腫瘤細胞的比例、減少轉移數量并提高腫瘤細胞對化療的敏感性。單細胞RNA測序顯示,對照組SCC存在不同的EMT狀態,包括上皮、早期和晚期混合EMT以及完全EMT狀態。

 

相比之下,服用NP137可阻止癌細胞向晚期EMT狀態發展,并維持腫瘤上皮狀態。短發夾RNA敲除EPCAM+腫瘤細胞中的netrin-1及其受體UNC5B可在沒有基質細胞的情況下抑制體外EMT,并調節促進腫瘤上皮狀態和限制EMT的共同基因特征。為了評估這些發現與人類癌癥的相關性,研究人員用NP137處理移植了A549人類癌細胞系的小鼠。netrin-1抑制劑可減少這些移植的A549細胞的EMT。

 

總之,這些研究結果確定了一種靶向癌癥EMT的藥理學策略,為抗癌療法開辟了新的治療途徑。

 

Netrin-1是一種胚胎分泌的層粘連蛋白相關糖蛋白,在神經元導航、血管生成和細胞存活中起關鍵作用 Netrin-1主要在胚胎發育期間表達,已顯示在大比例的人類腫瘤中由癌細胞和腫瘤微環境兩者再表達.特別是這已被證明發生在炎癥相關的結直腸癌、轉移性乳腺癌、肺癌、神經母細胞瘤、淋巴瘤 和黑素瘤.在模擬這些疾病的臨床前模型中,netrin-1及其受體之間的干擾足以觸發癌細胞死亡并誘導腫瘤生長抑制。

 

基于這些發現,開發了中和netrin-1并阻斷netrin-1-UNC 5 B相互作用的單克隆抗體(mAb),稱為NP 137 并在1期試驗中對晚期實體瘤患者進行了初步的安全性和有效性評估(?NCT02977195).由于在劑量遞增階段在婦科病例中觀察到一些客觀反應,試驗的擴展階段在攜帶子宮內膜腫瘤的患者中富集。還建立了一個特定的隊列,在治療前后強制性活檢,用于轉化研究。這項試驗的初步數據在2019年ESMO會議上披露14,但試驗仍在進行中,患者繼續接受治療,最終分析后將全面報告結果。

 

在這篇文章中,我們報告了與1期研究平行產生的翻譯數據,包括子宮內膜癌患者,并提供了一系列臨床前和活檢數據,證明NP137不僅減少了腫瘤細胞數量,而且還引發了上皮間質轉化(EMT)特征的抑制,最終增加了腫瘤對化療的敏感性。

 

這兩項研究顯示,一種治療性單克隆抗體NP137在小鼠模型中能夠抑制子宮內膜癌和皮膚癌腫瘤的生長和轉移。其中一項研究還報道了該藥物的首次人體臨床試驗,展示了它對晚期子宮內膜癌個體患者的作用,表明這一抗腫瘤策略值得進一步研究。

 

文章來源:

Lengrand, Justine, Pastushenko et al,Pharmacological targeting of netrin-1 inhibits EMT in cancer.DOI: 10.1038/s41586-023-06372-2 Nature:最新IF:69.504

Philippe A. Cassier, Raul Navaridas, Melanie Bellina et al, Netrin-1 blockade inhibits tumour growth and EMT features in endometrial cancer.

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