《Nature》:細菌的敵人也不一定是你的朋友

微生物在我們的身體表面大量繁殖?,F存的物種不僅僅是一個隨機組合;相反,它們是一個生物體群落,特別適合當地的溫度、濕度、養分利用率和宿主防御能力。金黃色葡萄球菌是最常見的細菌寄生菌之一。金黃色葡萄球菌通常存在于鼻腔、呼吸道和生殖組織中而不會引起疾病,但與許多其它常駐細菌不同,金黃色葡萄球菌具有引起潛在致命感染的能力。

 

在過去的50年里,金黃色葡萄球菌對抗生素的耐藥性已經成為一個日益嚴重的問題,而被稱為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌MRSA)的菌株對抗生素甲氧西林和其他甲基化青霉素類抗生素的治療產生耐藥性,在全球范圍內引起醫院和社區獲得性感染。Gerlach等人在《Nature》上描述了一種先前未知的機制,其中病毒影響免疫系統是否識別MRSA,揭示可能在確定該細菌是否無害或致病的過程中平衡的過程。

 

 

金黃色葡萄球菌屬于革蘭氏陽性菌群,被描述為存在于正常人類微生物宿主和致病有機體之間的邊緣。這種細菌似乎有能力探測宿主虛弱的跡象,比如疾病導致的免疫防御減弱。當檢測到這一點時,細菌的數量會增加到可以導致宿主死亡的水平。調節宿主——微生物相互作用的因素是復雜的,除了宿主的防御外,這種相互作用還會受到其他細菌存在與否的影響。Gerlach和他的同事說,在MRSA環境中,病毒也可能是影響宿主——微生物相互作用的混合物的一部分。

 

在革蘭氏陽性細菌中,細胞壁含有被稱為壁強酸(WTA)的聚合物,由核糖醇磷酸鹽或甘油磷酸鹽分子組成,可構成細胞壁質量的一半。與另一種主要的細胞壁成分肽聚糖不同,肽聚糖是一種多孔的、相對不溶解的網狀結構,而WTA則是一種高度水化的凝膠狀物質,填充了肽聚糖鏈之間的大部分空間。WTA提供了一種可溶性基質,所有物質在到達細菌細胞膜之前都要通過它,從而影響細菌對離子、營養物質、蛋白質和抗生素的獲取。在金黃色葡萄球菌中,WTA由d-核糖醇磷酸鹽單元組成,與肽聚糖交聯,WTA功能由氨基酸d-丙氨酸和N-乙酰葡糖胺(GlcNAc)7分子與核糖醇-磷酸酯聚合物的連接來調節。

 

Gerlach和同事決定研究細菌對免疫系統防御的逃避是否可能是MRSA菌株能夠達到足夠高的細菌數量導致疾病的原因之一。研究人員對MRSA菌株的基因組序列進行了研究,以識別編碼修改WTA酶的基因。這表明,一些MRSA菌株編碼一種稱為TarP的酶,這種酶催化在核糖核酸中一個特定的碳原子(稱為C3)將GlcNAc添加到磷酸核糖核酸中。通常情況下,GlcNAc是通過一種叫做TarS的相關酶作用而被添加到C4碳不同的位置。

令人驚訝的是,TarP編碼序列是病毒來源的,在金黃色葡萄球菌中被一種稱為噬菌體的細菌病毒感染后發現。TarP比其細菌對應物TarS占優勢,即,如果兩種酶都存在,則GlcNAc連接在核糖的C3碳上而不是在C4碳上。金黃色葡萄球菌通常被控制,因為免疫系統具有檢測它的能力。然而,在小鼠中,通過TarP作用產生的WTA形式比通過TarS產生的WTA形式更不可能引發免疫應答。

 

Gerlach和同事報道的這種病毒介導的金黃色葡萄球菌細胞壁的改變有兩個重要原因。首先,它強調了這樣一個事實:宿主和宿主微生物之間脆弱的休戰關系可能會受到擁有自身既得利益的第三方的干預。其次,鑒于耐藥細菌的增多,以及新抗生素在臨床應用方面的發展有限,一些人把“后抗生素時代”稱為“時代的開始”。在這個時代,迫切需要制定新的戰略來管理感染。

 

 

我們現在正處于臨床時代的黎明,其目標將是精確管理人類和微生物的相互作用,以促進健康和限制疾病??股貙⒗^續發揮關鍵作用,其他方法無疑也將發揮關鍵作用,包括使用糞便移植等技術替換人的腸道微生物,或使用噬菌體介導的清除不良微生物的方法。開發新診斷工具和更清楚地了解人類和微生物相互作用的性質,將有助于確定最佳的方法。如果決定是否采用基于疫苗的方法或將來可能使用噬菌體治療方法,關鍵考慮因素將包括了解細菌對噬菌體感染的易感性不同,并確定細菌基因組中噬菌體DNA的存在是否會影響人體細胞和定植于體內的微生物之間的動態。

 

我們還不知道Gerlach和他的同事描述的噬菌體介導的WTA的改變是否會影響細菌在體內的位置或者細菌細胞的數量。我們也不清楚,大多數人擁有的針對葡萄球菌的WTA抗體(似乎對免疫缺陷個體的感染沒有保護作用)是否是由金黃色葡萄球菌的存在造成的“干擾”。這種干擾會讓免疫系統忙于產生抗體,而這些抗體最終會出現在血流等無效的位置,無法消滅微生物?;蛘?,這種低水平的免疫戰可能代表宿主與其寄生細菌之間的僵局。

 

很明顯,噬菌體編碼的TarP改變了金黃色葡萄球菌的免疫反應性。在體外培養的人免疫細胞模型系統中,作者發現編碼TarP的金黃色葡萄球菌菌株從系統中清除的效果不如沒有TarP的金黃色葡萄球菌菌株。據報道,致病的革蘭氏陰性菌弗氏志賀菌在細菌細胞表面也發生了類似的噬菌體介導的改變,這些變化改變了微生物的抗體識別。

 

Gerlach和同事的工作,以及這一領域其他人的工作,證明了宿主和微生物之間的平衡是動態的。噬菌體能夠在打破金黃色葡萄球菌定植和感染之間微妙平衡方面發揮作用,這一發現或許有一天會影響治療MRSA感染的方法的選擇。

 

參考文獻:Methicillin-resistant?Staphylococcus aureus. Nature Reviews Disease Primers. 2018
 

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