《Nature》:“便便”——抗癌研究中的“新寵”

2015年,Bertrand Routy在巴黎的腫瘤學家聲名狼藉,是在附近Gustave Roussy癌癥中心的一名博士生,Routy不得不從一個醫院到另一個醫院收集那些接受過癌癥治療的病人的糞便樣本。醫生總是無情取笑他,稱他為Caca先生。但是,在Routy和他的同事發表的表明某些腸道細菌似乎能促進人們對治療的反應的證據之后,嘲弄就停止了?,F在,這些醫生急于從他們的病人身上分析糞便樣本,以期預測誰可能對抗癌藥物做出反應?!皩τ谠S多看不到腸道微生物的臨床意義的人來說,這讓人大開眼界,”現在在加拿大蒙特利爾大學健康中心的Routy說。

 

腸道微生物

 

在生物醫學的浪潮中,癌癥在微生物界的革命中已經是一個后起之秀。在過去的幾十年里,科學家們將腸道的微生物組成與幾十個看似無關的疾病聯系在一起——從抑郁到肥胖。癌癥也有一些具有煽動性的聯系:炎癥是某些腫瘤的促成因素,并且幾種類型的癌癥具有感染性起源。但是,隨著一種新型藥物——癌癥免疫療法——的爆炸性增長,科學家們已經深入研究了腸道微生物群落如何與治療相互作用,以及如何利用這些相互作用。

 

在對小鼠和人類的初步發現揭示腸道細菌能夠影響對這些藥物的反應后,科學家們開始試圖破譯相關的機制。研究人員正在開展一些臨床試驗,以測試是否可以操縱腸道微生物群以改善結局。一些支持者說,模仿微生物組的策略在癌癥治療中可能會改變游戲規則?!斑@是一個聰明的地方,”德克薩斯州休斯敦MD安德森癌癥中心的外科醫生Jennifer Wargo說。但其他人擔心應用到臨床還為時過早。美國馬薩諸塞州波士頓哈佛大學公共衛生學院流行病學家William Hanage稱這一想法“非常有趣”,但他補充道:“我對只有有益效果才有可能的想法感到焦慮?!?/p>

 

盡管對微生物和免疫療法的興奮只是在過去的三年里才出現,但一些研究人員一直在探索腸道細菌和癌癥之間的聯系。例如,科學家們在上世紀90年代首次將幽門螺旋桿菌與胃癌聯系起來。從那時起,其他的細菌就與癌癥的發生和發展開始有了聯系。這些微生物中的一些會激活炎癥反應,破壞保護身體免受外來入侵的黏液層,從而創造一個支持腫瘤生長的環境。在其他情況下,它們通過使細胞抵抗抗癌藥物來促進癌癥的生存。

 

但是腸道細菌也可以幫助對抗腫瘤。2013年,由Gustave Roussy的Laurence Zitvogel和免疫學家Romina Goldszmid和位于馬里蘭州貝塞斯達國家癌癥研究所的Giorgio Trinchieri領導的一組研究表明,一些癌癥治療依賴于腸道微生物群來激活免疫系統。

 

腸道細菌

 

Zitvogel的研究小組發現,化療藥物環磷酰胺破壞腸道的黏液層,使一些腸道細菌進入淋巴結和脾臟,在那里激活特定的免疫細胞。對于在內臟中沒有微生物或給予抗生素的小鼠,其藥物在很大程度上失去了抗癌作用。在這一觀察之后,Zitvogel決定探究腸道內的細菌是否會影響一種叫做檢查點抑制劑的免疫療法藥物的反應。這些藥物通常是細胞表面分子(如CTLA4和PD1)的抗體,可以釋放人體對抗腫瘤細胞的免疫系統,并用于治療多種類型的癌癥。但只有20-40%的人對治療有反應。2015年,Zitvogel和她的研究小組發現,無微生物的小鼠對其中一種藥物沒有反應,而給予一種特定細菌——擬桿菌——的老鼠的反應比沒有它的老鼠要好。這個想法開始傳播開來。伊利諾斯州芝加哥大學的癌癥臨床醫生Thomas Gajewski報告說,雙歧桿菌微生物增加了小鼠對癌癥免疫治療的反應。這些寄生菌通過提高某些免疫細胞對腫瘤的反應能力來發揮作用。

 

研究人員現在正在運行這種可能性。美國賓夕法尼亞州匹茲堡大學的免疫學家Hassane Zarour與全球制藥公司Merck公司合作,收集來自對檢測點抑制劑治療有反應的人的糞便細菌,并將其轉移到無反應者的腸道中,這一過程稱為糞便微生物群移植。默克已經投入了約90萬美元用于此試驗,該試驗將在未來幾周內啟動。

 

Wargo在2014年的一次會議上看到了這些結果,回到德克薩斯后,立即開始收集那些患有皮膚癌的人的糞便樣本,而這些人即將在她的機構接受免疫治療。Wargo正在計劃進行類似的試驗。她與加利福尼亞州舊金山的帕克癌癥免疫療法研究所和位于馬薩諸塞州劍橋的生物技術公司Seres Therapeutics一起,預計糞便移植可以以有益的方式重塑無反應者的腸道微生物群。

 

這些微生物移植正在成為一些非癌癥疾病的主流療法。例如,在2月份,美國傳染病協會建議醫生們使用這些程序來治療由梭狀芽胞桿菌引起的腸道感染的患者,而這種細菌沒有對其他治療做出反應。但這種做法有缺點。為了避免無意中感染致病微生物的風險,研究人員必須謹慎選擇捐獻者和篩選糞便材料,然后再將其轉移給接受者。這就是為什么,除了糞便移植,Seres Therapeutics, Parker Institute和Wargo將測試一種含有一組孢子形成的細菌的藥丸,這些細菌已經從反應病人的糞便中提純出來。

 

位于劍橋的生物科技公司Evelo Biosciences的Gajewski和他的合伙人也在使用類似的方法。他們的試驗將評估兩種藥物對不同類型癌癥患者(包括結腸癌和皮膚癌)的影響。Zitvogel沒有計劃開始臨床試驗,但她共同創辦了以特拉華為基地的初創公司EverImmune,該公司正在開發一種基于微生物的藥丸。

 

微生物的藥丸

 

目前尚不清楚微生物如何與免疫治療劑相互作用。一個被廣泛接受的假設是,有些通過調節激活免疫系統的容易程度來增強機體對腫瘤的反應。但確切的機制,包括哪些細菌調節免疫細胞,仍然是一個謎。研究人員希望臨床試驗將有助于澄清事情。例如,Wargo正在探索細菌代謝物。她的團隊希望找到對治療有反應的人的糞便和血液中良好結果的特定代謝特征,以及記錄試驗參與者的血液中的免疫細胞和腫瘤的數量。Gajewski認為,微生物可能通過刺激腸道細胞產生某些分子來釋放免疫反應。他的團隊正在測試循環免疫細胞前體在將特定細菌給予小鼠時是否會改變他們的行為。同時,該組織正在試圖確定哪些物種可能會帶來積極成果。

 

考慮到這些不確定性,一些科學家認為在人類身上測試這些方法是有風險的。Surana說,一些試驗參與者可能會經歷副作用。改變一個人體內微生物群落的構成可能會使他們更容易出現其他健康問題。糞便移植有很多未知因素。Wargo說,事實證明,在許多沒有癌癥的人群中,它們是安全有效的,但它們也與意想不到的影響有關,其中包括導致體重增加和肥胖的病例?!拔覀儜撛谶@些試驗中尋找安全信號嗎?絕對的?!蔽指暾f,“但我強烈認為我們需要進入這些試驗階段,我們需要好好設計它們,我們需要從這些試驗中學習?!?/p>

 

Gajewski計劃一次測試一種雙歧桿菌菌株的影響,他說有充分的理由相信這一點?!叭藗兂噪p歧桿菌已經有一千年了”他說,“這些細菌存在于嬰兒的腸道中,隨著人們的成長,它們的數量也在減少,因此它們至少應該是安全的?!?/p>

 

但目前還不清楚單個物種是否能幫助癌癥患者,如果是的話,是什么細菌。Wargo說,社區應該規范其收集樣本和做分析的方法,以及在更大的患者群體中進行驗證研究。自去年以來,她的小組分析了500多名患有皮膚癌的人的糞便,這些人接受了不同的治療。與總部位于巴黎的Zitvogel領導的研究小組平行,研究人員正在分析用兩種聯合免疫療法治療的患者,以找出腸道細菌對這種組合的反應。希望腸道菌群最終能幫助鑒別哪些患者會對抗癌治療做出反應,以及能否將它作為生物標志物?

 

在短期內,將會有更多的樣本收集。Routy說,這一次,更少的腫瘤學家可能會引起人們的注意,他現在正在研究腸道微生物組是如何提高自己的免疫療法的。他說,在癌癥治療中,“腸道微生物從被忽視變成了超級流行的有機體”?,F在,他們必須名副其實。

 

咨詢熱線

艾美捷科技優勢代理品牌

發表評論

:?: :razz: :sad: :evil: :!: :smile: :oops: :grin: :eek: :shock: :???: :cool: :lol: :mad: :twisted: :roll: :wink: :idea: :arrow: :neutral: :cry: :mrgreen: