《Nature》:嬰兒腸道微生物是如何形成的

雖然人們認為離婚、喪親之痛和失業是生活中的重大事件,但也許一個人的生活中沒有什么變化比他們出生的那一刻更戲劇性。當嬰兒離開產道時,新生兒失去胎盤支撐,呼吸系統和腸道必須開始運轉。此外,還會遇到有益微生物和致病性微生物,它們會相互競爭,在嬰兒體內定植。Fulde等人在《Nature》上的一篇科研成果表明,腸道受體蛋白TLR5參與了新生小鼠腸道微生物群落(即微生物群)的長期組成。

 

嬰兒腸道微生物

腸道的細菌定植通常在出生時開始。接著,微生物種類的增加和減少的連續波動發生在微生物變化期間,在人類持續大約18個月。早期的營養狀況和免疫系統發育都影響腸道定植,對以后的生長和健康產生深遠的影響。不幸的是,全球超過1500萬5歲以下兒童營養不良和嚴重消瘦。這是由熱量攝入不足和一種與腸道細菌異常定植有關的免疫功能障礙引起的,稱為環境腸病。被稱為B細胞和T細胞的免疫細胞的正確功能在一定程度上取決于它們在早期發育時接觸非致病性微生物,因此,這可能對微生物群中微生物種類的組成和隨后對致病性挑戰的抵抗產生長期影響。

 

新生兒的不成熟、脆弱的免疫系統在一定程度上可以通過嬰兒母親的抗體,通過胎盤或母乳傳播而免受病原性攻擊——這是一種特別有效的促進健康的措施。保留在腸道內的母乳抗體可以幫助確定寄居腸道的微生物的組成,從而防止對非致病性微生物的過度免疫反應。然而,盡管母體提供了這種免疫保護,嬰兒在幼年時期仍然面臨著一個極其敏感的時期,在此期間,體內和體表的微生物的定植與免疫系統的發育和成熟同時發生。

 

嬰兒免疫系統

當無菌動物被微生物群定殖時,幾乎每個器官的細胞組成和功能都會發生變化。這些變化是由來自微生物本身的分子觸發的,結果可以幫助動物適應體表微生物的存在,從而預防炎癥。

 

此前人們認為,基于將一種微生物引入在無菌條件下飼養的成年動物的實驗,宿主組織適應腸道微生物的能力在任何年齡都可以同樣有效地發揮作用。然而,人們越來越意識到,隨著新生動物的發育,需要有序的,年齡相關的免疫和微生物檢查點進行適應并確保有健康的微生物組合物。在關鍵的早期窗口期,適應的例子包括調控在腸道引入不同類別的同種型抗體和稱為自然殺傷T細胞的免疫細胞。新生動物的微生物定植對于先天免疫系統不是必需的,因為來自胎盤和母乳中的母體微生物的分子足以驅動這一過程。

 

之前關于缺乏TLR5小鼠的研究, TLR5是一種與微生物識別有關的受體,研究報告稱,這些動物體內的腸道微生物存在缺陷,會引發體重增加和肝臟脂肪改變等代謝異常。為了研究出生后的發育如何影響腸道微生物群落的建立,Fulde和他的同事比較了三天大的小鼠和成年小鼠腸道上皮細胞的基因表達,發現TLR5編碼的基因在嬰兒小鼠中高度表達。然后作者研究了這種蛋白質是否在出生后早期腸道發育中起作用。

 

Fulde和他的同事發現,TLR5在早期腸道上皮細胞中的表達是一個與微生物定殖相協調的發育過程中的檢查點,以實現宿主與微生物之間的健康共生。TLR5可以結合細菌鞭毛蛋白,發現這可以驅動抗菌蛋白Reg3γ的分泌。TLR5和Reg3γ有助于限制表達鞭毛蛋白的細菌的早期定植,鞭毛蛋白是有助于細菌運動的鞭毛結構的組成部分。鞭毛蛋白存在于一些致病菌上,但并非所有表達鞭毛蛋白的細菌都是致病菌。通過對10天大的幼鼠進行定殖實驗,確定了這種tlr -5連鎖效應是在什么時候發生的。在野生型小鼠中,缺乏鞭毛蛋白菌株的腸道定殖率始終高于具有鞭毛蛋白菌株。tlr5缺陷小鼠中沒有發現這種差異。

 

tlr5缺陷小鼠

在Fulde和他的同事采用的另一種實驗方法中,無菌的野生型幼仔在腸道內被植入了從野生型老鼠身上獲得的“健康”微生物群,或者從tlr5缺陷老鼠身上獲得的“生命周期失調”微生物群,這些微生物群很容易引發與代謝疾病相關的變化。Fulde等人發現野生型幼鼠可以將腸道菌群失調菌群的種群組成向野生型幼鼠的種群組成方向發展。然而,似乎只有在出生后特定的時間框架內,TLR5才需要形成微生物組成。如果將該菌群轉化為無菌的、缺乏TLR5的幼鼠或成年的、無菌野生型小鼠,則該菌群的不良微生物組成的形成效果較差。一旦微生物組成形成,它會持續很長時間直到成年(至少42天)。在斷奶時(大約出生后21天),由于TLR5在腸道上皮細胞中的表達下調,這種微生物形成效應的僅限于出生后的早期生活。

 

同一動物菌株的腸道微生物組成隨著實驗室動物飼養設施的不同而有很大的差異,甚至在一個單一設施的籠子之間,即使是在一個連續的自交系種群中,微生物組成也會一代又一代的變化。外部影響,如飲食改變或環境相關的影響,可能會帶來混淆實驗結果的變化。解決這個問題的一種方法是培育雜合子動物(那些只在一個感興趣基因的兩個副本中的一個中有突變的),然后比較缺乏感興趣的基因或野生型的同窩仔的腸道微生物。然而,正如其他人所報道的那樣,通過這種方法,腸道微生物組成的差異主要是由微生物群從父母到后代的傳播決定的,而不是主要受后代是否缺乏某種基因的影響,比如編碼TLR5的基因。

 

與每一項重大進展一樣,問題仍然存在。在存在或不存在TLR5的情況下確定不同微生物在腸道中結合和定植的方式將需要使用小鼠群體進行研究,其中動物具有一系列預定的,穩定的微生物組合物。這將使研究人員能夠發現微生物種群的存在與否會影響微生物群與宿主的相互作用,并通過使用稱為穩定同位素示蹤的技術來評估微生物物種之間的分子串擾是否會影響微生物群的整體組裝。Fulde及其同事的工作提供了兩個關鍵信息。首先,它表明TLR5在早期生活中的表達可以對腸道微生物群落的組成產生持久影響。其次,它支持在宿主及其相關微生物的出生后相互連接的發展過程中出現連續里程碑的新想法。

 

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