《Nature》: CRISPR真的能修復人類胚胎中的基因突變嗎?

去年,生物學家聲稱他們利用CRISPR基因編輯技術修復了人類胚胎中的一種致病突變,這一說法引起了轟動,但也引起了爭議。評論家認為,研究人員的證據并不具有說服力,而且從生物學角度看,這一壯舉似乎并不可信,這加劇了圍繞在人類胚胎中使用基因編輯技術來預防疾病的現有爭議。

 

 

在這項研究發表在《Nature》上一年后,由波特蘭俄勒岡健康與科學大學的生殖生物學家Shoukhrat Mitalipov領導的研究人員,發表的新數據和兩封批評原始結果的信件證實了他們的說法。無論接下來會發生什么,關于人類胚胎中是否有可能修復突變的疑問很可能會一直持續下去,直到其他研究人員能夠在一個受到嚴格監管的領域重復這一壯舉,甚至在某些國家也是非法的,這并非易事。

 

 

Mitalipov的團隊并不是第一個試圖糾正人類胚胎的致病突變的的團隊——2015年,中國的研究工作跨越了這一障礙。但它的努力似乎是最有希望的。

 

研究人員用一名男子的精子使健康捐獻的卵子受精,從而創造出了人類胚胎,該男子攜帶一種基因突變,導致一種稱為肥厚性心肌病的心臟病。因為人類每個基因攜帶2個拷貝,所以研究人員創建的58個胚胎中大約有一半會帶有變異的拷貝。但是研究小組使用基因編輯技術CRISPR-Cas9來尋找并修復該基因的任何突變拷貝。

 

基因測試顯示,在58個胚胎中,42個胚胎有兩個正常的目標基因拷貝,叫做MYBPC3——如果沒有進行編輯,這一數字將遠遠超出預期。只有一個校正過的胚胎包含了一些經過編輯和未經編輯的細胞混合物——這一現象被稱為嵌合現象,一直困擾著人類胚胎編輯研究。

 

 

在他們的實驗中,Mitalipov的團隊提供了一個正常的合成副本MYBPC3,作為CRISPR修復突變的模板。令人驚訝的是,研究人員報告說,這些來自精子的突變是通過在卵子基因組中發現的健康版本的MYBPC3來進行校正的。這種從卵細胞基因組上進行模板化的過程尚不清楚,并且被認為在基因編輯實驗中很少發生。此后,無數批評者質疑該聲明的合理性,并為該團隊的結果提供了其他解釋。

 

 

英國巴斯大學胚胎學家Tony Perry表示,早期胚胎的結構使得卵子的基因組不可能成為修復源自精子的突變的模板。在受精后的第一個發育階段,卵子和精子的遺傳物質存在于胚胎的遠處的不同的區域,他說:“從細胞的角度來說,基因組是由類似星系間的距離分開的?!盤erry在小鼠身上的研究表明,CRISPR在其胚胎中的作用極快,因此母體基因組不太可能在這些早期階段指導校正。

 

由紐約市斯隆凱特琳癌癥中心的發育生物學家Maria Jasin和哥倫比亞大學的干細胞生物學家Dieter Egli發表的一篇評論文章中也表達了與Perry類似的擔憂。

 

Jasin、Egli和其他一些評論者認為,另一種可能是CRISPR刪除了精子基因組中的MYBPC3及其周圍的一些遺傳信息,而不是真正修復了基因。如果缺失的DNA塊足夠大,Mitalipov的團隊應用于胚胎的基因測試只能檢測到母親的MYBPC3版本,給人的印象是,父親的副本在實際缺失時已經被糾正了。澳大利亞阿德萊德大學的Paul Thomas領導的另一個評論小組報告說,當用CRISPR編輯小鼠胚胎時,這種缺失偶爾會發生。這些發現與之前發表的經CRISPR編輯的人類胚胎干細胞上的類似發現相呼應。

 

Mitalipov說,他的團隊在MYBPC3周圍尋找缺失,在一定范圍內找不到。在他們的新數據中,提供了更多證據,證明編輯過的胚胎攜帶了母親版本基因的兩個拷貝,并且初步證據表明CRISPR也可能在早期胚胎的后期階段起作用,這可以解釋卵子基因組如何提供更正的模板。Mitalipov補充說,在進一步的未發表的實驗中,他的團隊已經糾正了導致肥厚性心肌病的不同基因的突變,并且在那些實驗中使用該基因的健康母體拷貝再次發生基因修復。

 

Mitalipov的團隊仍然沒有完全解決有關大型刪除的問題。只有當其他人試圖在人類胚胎中進行基因校正時才會解決這個問題,這可能需要一些時間。就其性質而言,這些實驗受到嚴格管制或在某些司法管轄區內不被允許的。Mitalipov渴望他的研究成果能夠被獨立地復制。他預測道:人們將會一次又一次地看到這種人類胚胎的修復。Perry說:“我希望這一切都是正確的,我們需要解決這個問題?!?/p>

 

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