《Nature》:我們的大腦如何清除廢物

摘要

大腦中淋巴管與血管相互作用以清除有毒廢物的發現,對認知障礙,衰老和阿爾茨海默癥等疾病具有重要意義。

摘要:大腦中淋巴管與血管相互作用以清除有毒廢物的發現,對認知障礙,衰老和阿爾茨海默癥等疾病具有重要意義。

 

淋巴管網絡與血管系統

淋巴管網絡與血管系統共同作用,調節體液穩態。大腦沒有自己的淋巴網絡,但是大腦周圍的細胞膜(稱為腦膜)確實有淋巴管網絡。這種腦膜淋巴系統在1787年首次被發現。腦膜淋巴管是否在腦部疾病有作用,就如全身性淋巴管在全身性疾病如癌癥中所起的作用一樣? Da Mesquita等人在《Nature》上發表的一篇論文中指出,腦膜淋巴管有助于維持腦液中的認知功能和蛋白質的適當水平(這一過程被稱為蛋白質穩態)。該發現對正常衰老和阿爾茨海默病等疾病有影響。

 

在體內,淋巴管排出間質液(ISF)的組織,含有細胞碎片和有毒分子等廢物。ISF形成一種富含蛋白質的液體,稱為淋巴液,通過淋巴系統循環回血液中。在此過程中,淋巴通過淋巴結過濾,如果檢測到異物,可以啟動免疫反應。

 

大腦沒有自己的淋巴管。因此,來自大腦主體(薄壁組織)的蛋白質和廢物沿著血管壁在ISF內運輸,到達腦脊液(CSF),腦脊液循環通過腦膜。有研究表明,蛋白質、代謝廢物和其它分子在這些流體可以通過血管壁的運輸從大腦中清除,從而通過血腦屏障,這一過程被稱為跨血管清除。但尚不清楚腦膜淋巴管是否與清除廢物有關。

 

跨血管清除

 

Da Mesquita?等人通過將一種具有血管損傷的藥物注射到小腦延髓池(腦膜腔內充滿腦脊液的大空間),來破壞小鼠的腦膜淋巴管。然后,他們將熒光示蹤分子施用到小腦延髓池中。在缺乏腦膜淋巴管的小鼠中,示蹤劑未到達頸部深部淋巴結,而腦膜淋巴管通常會流向頸部深部淋巴結。同樣,在腦實質內注射示蹤劑后,頸部深部淋巴結的ISF引流減少。先前的研究表明,向腦脊液中注入高濃度的示蹤劑可以使示蹤劑沿著血管向大腦擴散,但這種轉運也減少了。作者通過幾種替代方法證實了這些結果:使用不同的示蹤劑;?手術切斷頸部淋巴結深處的引流;?并對老鼠進行基因改造,使它們的淋巴管發育受損。

 

破壞腦膜淋巴管也導致空間定位和恐懼記憶的缺失。大腦的海馬體在這些行為中起著關鍵作用,研究人員發現這個區域的基因表達的變化類似于神經退行性疾病??偟膩碚f,這些實驗表明腦膜淋巴管引流腦ISF和腦脊液是正常認知功能所必需的。

 

這些發現也提出了一個有趣的問題:注射的示蹤劑去了哪里?一項研究表明,注入小腦延髓池的示蹤劑主要被輸送到血液中,其次是進入淋巴系統。同時測量示蹤劑運動進入腦膜淋巴管,其他淋巴管(例如頸部)和腦膜淋巴管血液可能會顯示損傷是否會導致用于控制腦蛋白質穩態的途徑發生變化,從而增加血管跨越血腦屏障去除廢物的效果,或者將它們排入腦膜的靜脈系統。

 

Da Mesquita?等人接下來觀察到老化引起的腦膜淋巴管直徑和覆蓋范圍的減少,示蹤劑從ISF和CSF流入頸部深部淋巴結減少。通過血管內皮生長因子C (VEGF-C)及其受體VEGFR3的信號通路促進小鼠的淋巴血管生長,而通路的損傷導致腦膜淋巴管的缺失。此外,用VEGF-C治療可增加腦膜淋巴管的直徑,改善淋巴引流。與這些發現一致是,使用病毒將Vegf-c基因局部傳遞到老年小鼠的小腦延髓池中,恢復了腦脊液示蹤劑進入頸部深部淋巴結的引流。這種變化伴隨著老鼠的空間定位的恢復。

 

老鼠的空間定位的恢復

 

大腦沒有自己的淋巴管來清除廢物。蛋白質和廢物從大腦間質液(ISF)沿著血管壁運輸到腦脊液(CSF),進入覆蓋大腦的膜層。Da Mesquita等報道腦膜中的淋巴管排出腦脊液和ISF中含有廢物。在一個健康的小鼠鼠大腦中,兩種液體的淋巴引流需要血管內皮生長因子C (VEGF-C)和其受體VEGFR3之間的信號傳導到位于腦膜淋巴管壁的淋巴管內皮細胞上。蛋白質淀粉樣β蛋白(Aβ)與阿爾茨海默氏癥有關,主要是通過血管從ISF中清除。在老化過程中,兩種血管系統都會受損。腦膜淋巴管直徑減小,通過這條途徑減少了廢物清除量。這個缺陷,以及通過血管受損的間隙,導致Aβ在大腦中積累。

 

與年齡相關的障礙以及通過血管間隙清除廢物,導致Aβ在大腦中積累,這是阿爾茨海默氏病的一個標志。Da Mesquita及其同事研究了在兩種阿爾茨海默病小鼠模型中消融腦膜淋巴管的效果,其中Aβ在神經元中產生并分泌到ISF中。消融導致腦膜中Aβ的積累,促進腦實質中Aβ的沉積和認知缺陷。作者還表明Aβ在阿爾茨海默病患者的腦膜中積累,指出這些發現對人類的潛在相關性。

 

血腦屏障功能障礙-藥物輸送的影響

(血腦屏障功能障礙-藥物輸送的影響)

 

值得注意的是,研究人員發現,當腦實質中Aβ沉積首次變得明顯時,小鼠模型在腦膜淋巴管中沒有發生任何明顯的結構或功能變化。病毒傳遞Vegf-c在這個時間點無法預防任何一種模型中的認知障礙,這表明這些動物的早期Aβ沉積和認知障礙是由另一種清除途徑的破壞引起的,最有可能是經血管清除。隨著年齡的增長,經血管清除途徑逐漸惡化,腦膜淋巴系統可能會承受越來越大的負擔。如果達到淋巴系統的容量,這可能導致Aβ以及ISF和CSF中的其他蛋白質的淋巴引流錯誤。因此,腦膜淋巴管和血管之間的動態關系似乎調節了大腦中的蛋白質穩態。

 

未來的工作應該致力于提高我們對大腦清除廢物的途徑的理解,ISF和CSF如何流入腦膜淋巴管,以及這些淋巴管如何與血腦屏障上的血管相互作用。這些分析將為認知、神經退化和老年癡呆癥的研究開辟新的方向。促進淋巴管局部生長的策略有可能通過腦膜淋巴管改善腦組織蛋白穩態的清除,并可能減輕Aβ的沉積。針對腦膜淋巴管的治療是否也可以改善隨年齡增長而受損的血管功能,以及增強血腦屏障的清除是否可以改善淋巴引流功能還有待確定。

 

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