《Nature》:如何讓抗癌藥物進入大腦?

人類的大腦對葡萄糖的“胃口”很大,消耗人體日常需求量的五分之一。它還需要氧氣和其他營養物質,對酒精和嗎啡等藥物反應迅速。它甚至允許轉移性癌細胞從血液中滑入,使用研究人員尚不了解的后門。

 

但是大腦特別擅長阻止大多數抗癌藥物的進入。血腦屏障BBB)是一種獨特的血管組合,可以過濾進出大腦的東西,是造成這種怪癖的原因。這也是為什么在身體其他部位起作用的癌癥治療在針對大腦時通常會失敗的主要原因。

 

血腦屏障(BBB)

 

事實上,許多關于這類藥物的研究可能從一開始就注定失敗。明尼蘇達州羅徹斯特梅奧診所的神經腫瘤學家和放射學家Jann Sarkaria說:“臨床試驗一直在進行,而已知的藥物沒有很好的腦滲透能力,如果我們不關注大腦滲透問題,它們注定會失敗?!?/p>

 

目前針對腦腫瘤的治療方法——外科手術、放療和化療——對于大多數患有腦腫瘤的人來說都是短暫的,因為他們的生存時間通常以月為單位。研究人員和制藥公司正在努力尋找一種既能通過血腦屏障攻擊腫瘤,又能保護大腦其他部位免受傷害的治療方法。

 

腦腫瘤的治療方法

 

大腦對周圍環境的變化特別敏感,這使得血腦屏障對維持大腦健康至關重要。構成血腦屏障血管壁的內皮細胞緊密地纏繞在一起,以至于大多數水溶性和脂溶性分子都無法通過它們之間的空隙。它們被包裹在稱為周細胞的異常大量的細胞中,這些細胞為血管提供支持。這些細胞還與大腦中的其他細胞相互作用,包括星形膠質細胞、神經元和免疫細胞。

 

血腦屏障血管

 

將血腦屏障描述為屏障有點誤導,因為血腦屏障不是一堵靜止的墻。相反,它會主動將選定的分子泵入或泵出大腦。各種類型的轉運蛋白從血液中吸收葡萄糖和鐵等基本物質,然后將這些物質輸送到大腦。即使藥物確實能夠通過血腦屏障,研究人員也需要弄清楚如何將它們保留在那里。許多進入大腦的癌癥藥物會被活躍的“外排”泵迅速踢出。分子靶向藥物激酶抑制劑可能受到特別的影響,許多公司正在努力解決候選腦癌藥物的外排問題。

 

然而,當腫瘤開始生長時,BBB的結構就開始出現裂縫。癌細胞分泌分子,打開內皮細胞之間的緊密連接并破壞泵。同時,癌細胞開始接管血管,盡可能地吸收氧氣和營養物質,并且瘋狂地成長,在中樞神經系統的血腦屏障基本上被每一個腫瘤打破了。如果血腦屏障完全崩潰,藥物就能輕易進入大腦。不幸的是,大部分腫瘤周圍的血腦屏障區域仍然完好無損,足以阻止藥物以足夠的濃度通過以消滅癌癥。

 

研究人員正在研究通過血腦屏障的藥物傳播的新策略。Lockman說,可以輕易通過的分子往往是小的,在脂質中有很高的溶解度。這使得通過血腦屏障對那些大的、脂質不溶性的生物藥物來說是一個特別的挑戰,這些藥物已經改善了許多其他類型癌癥的治療效果。例如,單克隆抗體曲妥珠單抗(trastuzumab)成功用于靶向突變導致HER2蛋白過度表達的乳腺癌,它通過血腦屏障的速度比大多數神經活性藥物慢得多,比尼古丁慢約80萬倍。

 

一種策略是將這種藥物與一種蛋白質片段包裝在一起,這種蛋白質片段已經過優化,以驅動通過血腦屏障運輸分子的泵。這種名為xB3-001的藥物是由加拿大的Bioasis技術公司開發的,它由附著在曲妥珠單抗上的一段轉鐵蛋白組成。曲妥珠單抗幫助藥物通過血腦屏障攻擊已經擴散到大腦的表達HER2的乳腺癌。該公司目前正在尋求臨床試驗的批準。

 

繼發性腦瘤的血管(綠色)

繼發性腦瘤的血管(綠色)

 

另一種策略是開發一種高效且保持良好狀態的載體。洛杉磯南加州大學的化學工程師Mark Davis說,與小分子候選藥物不同,其性能必須從頭開始評估,將經批準的抗癌藥物與各種載體相結合的設計可以進行穩定的測試和調整。他的團隊已經精心研制出了納米顆粒藥物,這些藥物在臨床上有望用于治療其他類型的腫瘤,現在他們正在研發一種結合蛋白質的藥物,幫助分子通過血腦屏障與抗癌藥物結合。在臨床前工作中,為了應對已經擴散到大腦的乳腺癌,Davis的團隊正在優化這種藥物載體,它們不僅要通過血腦屏障,還要立即分解,釋放出曲妥珠單抗和化療藥物的組合物。

 

研究人員還嘗試使用一種稱為對流增強傳遞的方法,將藥物通過血腦屏障進行物理泵送。當一種藥物被簡單地注射進大腦時,它會觸及毛細血管,并幾乎立即停止。為了解決這個問題,研究人員可以插入多端口導管,使藥物能夠在足夠的壓力下注入大腦,促使其在數小時內流入腫瘤。盡管III期臨床試驗未能顯示出治療腦腫瘤的療效,但該策略仍在至少10次早期試驗中使用其他藥物進一步測試。

 

腦癌的該領域的研究人員正在密切關注聚焦超聲的臨床試驗,這種技術建立在廣泛使用的超聲診斷方法的基礎上,并提供了高度局部化和BBB非侵入性弱化的潛力,從而使藥物通過。接受者注入氣體微泡,當受到嚴格控制的低功率超聲光束的沖擊時,可以暫時打開BBB,這種破壞有助于同時輸注的抗癌藥物的通過。那么如何提高滲透率呢?超聲波束在BBB周圍產生壓力波。當高壓階段到來時,氣泡壓縮的程度遠遠超過周圍的流體,因為流體幾乎是不可壓縮的,然后當低壓階段到來時,氣泡會膨脹回來。血管壁膨脹和收縮,血管細胞之間的緊密連接打開。

 

通過在治療期間通過超聲被動監測治療之前結合MRI和大腦的詳細建模,我們可以準確地知道我們是否在正確的區域內有超聲波束,與氣泡重疊。聚焦超聲是一種平臺技術:人們可以用于許多不同療法的工具,科學家們試圖一次性解決這個問題,不必為所有事情都去解決這個問題。研究者們正在繼續努力使這些治療設備更便宜,更容易使用。

 

參考文獻:Getting cancer drugs into the brain. ?Nature Outlook: Brain cancer. 2018

 

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