《Nature》:細菌“甜食”的免疫反應

細菌感染是全世界疾病和死亡的主要原因。哺乳動物的先天免疫系統,識別并對病原生物的一般特征作出反應,具有關鍵的保護作用。Zhou等人描述了先天免疫系統對細菌糖分子的反應激活的機制,結果發表在最近的《Nature》上。這一發現拓寬了我們對分子類型的理解,這些分子可以被認為是細菌感染的特征,以及能夠識別這些分子的宿主蛋白。

 

我們理解先天免疫系統如何發揮作用的關鍵進展是識別稱為模式識別受體(PRRs)的蛋白質,這些蛋白質識別稱為病原體相關分子模式(PAMP)的“非自身”分子。20世紀90年代末從Toll和Toll樣受體PRRs開始,PRRs和PAMPs的鑒定以驚人的速度進行著。

 

PRRs的一個關鍵功能是幫助促進一種被稱為細胞因子的分泌蛋白的表達,這種蛋白可以提醒免疫系統注意感染的存在。轉錄因子NF-κB是細胞因子表達的中心調節因子。Zhou及其同事研究了體外培養的人體細胞,試圖鑒定響應耶爾森氏菌感染的NF-κB活化途徑。這種細菌有一種針狀的多蛋白結構,被稱為III型分泌系統(T3SS),是細菌蛋白質直接轉移到宿主細胞所必需的。T3SSs在許多病原菌中進化保守。

 

作者采取了一種公正的方法并篩選了一組假結核病基因突變體,以鑒定與感染引起的NF-κB活化相關的細菌基因。這使得作者關注HldE酶,其催化生成脂多糖(LPS)的生物合成途徑中的步驟。LPS是一種叫做革蘭氏陰性菌的細菌病原體的細胞表面的重要組成部分。

 

使用基因突變細菌和純化糖分子,作者試圖找出LPS生物合成途徑中刺激NF-κB活化的分子。他們發現,細菌糖類的存在,包括ADP-β-D-manno-heptose (ADP-Hep)和D-glycero-β-D-manno-heptose 1,7-bisphosphate (HBP),在宿主細胞細胞質觸發NF-κB活化。在腦膜炎奈瑟菌的研究中證明了HBP可以觸發NF-κB在宿主細胞的反應。至關重要的是,作者表明ADP-Hep在激活NF-κB方面的效力是HBP的100倍。他們發現在宿主細胞的細胞外環境中加入ADP-Hep可以激活NF-κB,這表明專用的宿主細胞轉運蛋白將ADP-Hep傳遞給宿主的細胞質。

 

細菌的糖類引發宿主免疫反應

細菌的糖類引發宿主免疫反應

 

沒有人知道PRR識別ADP-Hep。為了尋找一個基因,作者使用基因編輯的方法來進行篩選,在篩選中他們在宿主細胞中產生隨機突變,并測試這些突變是否影響ADP-Hep識別。他們發現了兩個分別編碼激酶ALPK1和蛋白質TIFA的候選基因,并表明這些是響應宿主細胞中ADP-Hep的NF-κB活化所必需的。以前的研究曾透露從腦膜炎奈瑟菌識別HBP是需要TIFA的。ALPK1和TIFA信號傳導也與HBP依賴的NF-κB宿主激活有關,以響應細菌志賀氏菌和幽門螺桿菌的感染。利用生化方法,Zhou和他的同事證明ADP-Hep直接結合在ALPK1的氨基末端。作者在ADP-Hep復合物中解析了ALPK1的X射線晶體結構,并通過檢測ALPK1突變對其與ADP-Hep結合的影響來驗證其結構模型。

 

ALPK1的氨基末端ADP-LD-Hep結構

 

最驚人的發現是,哺乳動物腺苷轉移酶,特別是NMNAT家族的腺苷轉移酶,催化一種反應,將HBP轉化為一種叫做ADP-heptose 7-P的分子,這種分子可以通過結合ALPK1作為配體。以前有人提出HBP是一種能直接激活NF-κB的PAMP。雖然HBP可以被定義為PAMP,但鑒于它是一種細菌衍生的分子,可以觸發宿主反應,Zhou和他的同事的數據表明,HBP必須通過宿主酶轉化為ADP-heptose 7-P才能觸發這種反應。Zhou等人還產生了ALPK1缺陷型小鼠。在用ADP-Hep或致病性細菌伯克霍爾德氏菌(Burkholderia cenocepacia)攻擊后,與在沒有缺乏ALPK1的動物中觀察到的結果相比,這些動物中NF-κB依賴性細胞因子的產生顯著降低。此外,感染了B.cenocepacia的小鼠肺部的細菌數量在ALPK1缺陷型動物中高于野生型小鼠。

 

這一發現具有重要意義。有證據表明ADP-Hep是一種PAMP,這增加了人們對細菌代謝物可作為PAMPs的認識。由于ADP-Hep是合成大多數革蘭氏陰性菌外膜的重要組成部分,因此是一種理想的PAMP。然而,這種通常存在于細菌內部的分子如何到達宿主細胞的細胞質尚不清楚。在Y. pseudotuberculosis中,這個過程需要T3SS,盡管尚不清楚ADP-Hep是否通過T3SS主動運輸或意外泄漏,或者它是否通過T3SS在宿主細胞膜中產生的孔進入。

 

作者報告說,缺乏T3SS的細菌物種仍然可以通過ADP-Hep依賴性方式觸發ALPK1途徑,這與純化的ADP-Hep通過細胞外途徑激活該途徑的能力一致。這表明可能存在一種專用的轉運系統,它允許宿主細胞對其細胞外環境進行采樣,以確定是否存在這種PAMP,類似于某些細胞外PAMP被轉運到細胞質中以便被宿主蛋白識別。

 

為什么細菌ADP-Hep暴露會發生在激活先天免疫系統時?也許它的釋放是為了完成一些未知的功能。病原體常常進化出逃避或阻礙免疫系統反應的機制。如果病原體進化出了避免引發ADP-Hep介導的免疫反應的策略,了解這些策略可能會為對抗細菌感染提供新的治療方法。

 

作者觀察到宿主酶可以將免疫活性較差的細菌代謝物轉化為有效的PAMPs,這為病原體與宿主之間的進化斗爭提供了新的視角。雖然Zhou等研究表明ADP-Hep是假結核感染的相關免疫觸發配體,但在其他細菌感染中HBP是否能轉化為ADP-heptose 7-P還有待觀察。這一問題與病原體(例如志賀氏菌)尤其相關,這些病原體侵入宿主細胞細胞質,并可能將PAMPs(如HBP)直接釋放到細胞質中。他們的工作也提供了一個全新的視角來研究可以作為PAMPs或PRRs的分子類型,以及研究人員應該在哪里以及如何尋找這樣的分子。

 

 

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