1、Immunity：揭示二甲雙胍有治療COVID-19肺部炎癥的潛力
2021年6月9日，來自美國加州大學圣地亞哥分校Michael Karin課題組在《免疫學》雜志上發表了題為“Metformin inhibition of mitochondrial ATP and DNA synthesis abrogates NLRP3 inflammasome activation and pulmonary inflammation.”的研究論文，研究表明二甲雙胍通過抑制線粒體ATP和DNA合成從而阻礙NLRP3炎癥小體的激活和肺部炎癥。
通過對COVID-19死亡患者肺部炎癥小體組裝的檢測，研究人員探究了二甲雙胍是否以及如何在發揮其抗炎作用的同時抑制炎癥小體激活。研究表明，二甲雙胍通過抑制培養巨噬細胞和肺泡巨噬細胞中NLRP3炎癥小體的激活和白細胞介素 (IL)-1β的產生，以及炎癥小體非依賴性IL-6的分泌，減輕了脂多糖(LPS)和SARS-CoV-2誘導的急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)。
通過靶向電子傳遞鏈復合體1且AMP 活化蛋白激酶 (AMPK) 或 NF-κB非依賴途徑，二甲雙胍阻斷LPS誘導的ATP依賴性線粒體 (mt) DNA 合成和氧化mtDNA（一種 NLRP3 配體）的產生。骨髓特異性缺失LPS 誘導胞苷單磷酸激酶 2 (CMPK2) 可降低 ARDS 的嚴重程度，而對IL-6產生沒有直接影響， CMPK2是mtDNA 合成的限速酶。因此，抑制 ATP 和 mtDNA 合成足以改善 ARDS。
研究人員表示，ARDS是一種死亡率很高的炎癥性疾病，在嚴重性COVID-19患者中很常見，二甲雙胍而非其他抗糖尿病藥物可降低其風險。
（評論：這些發現表明二甲雙胍可能具有治療各種神經退行性疾病和心血管疾病的潛力，其中NLRP3炎癥體的激活是一個因素。抑制炎癥體的激活可能也解釋了二甲雙胍的抗衰老作用，也可用于治療ARDS和其他嚴重的炎癥狀態。）
文章來源：
Hongxu Xian, Yuan Liu?et al,Metformin inhibition of mitochondrial ATP and DNA synthesis abrogates NLRP3 inflammasome activation and pulmonary inflammation.?DOI: 10.1016/j.immuni.2021.05.004，Immunity：最新IF：21.522
英文：
Highlights
- Metformin inhibits macrophage IL-1β and IL-6 production and blunts ARDS severity
- Metformin inhibits cytosolic Ox-mtDNA production and NLRP3 inflammasome activation
- By targeting ETCCI, metformin blocks macrophage ATP-dependent mtDNA synthesis
- Myeloid targeted inhibition of mtDNA synthesis blunts IL-1β production and ARDS
Summary
Acute respiratory distress syndrome (ARDS), an inflammatory condition with high mortality rates, is common in severe COVID-19, whose risk is reduced by metformin rather than other anti-diabetic medications. Detecting of inflammasome assembly in post-mortem COVID-19 lungs, we asked whether and how metformin inhibits inflammasome activation while exerting its anti-inflammatory effect. We show that metformin inhibited NLRP3 inflammasome activation and interleukin (IL)-1β production in cultured and alveolar macrophages along with inflammasome-independent IL-6 secretion, thus attenuating lipopolysaccharide (LPS)- and SARS-CoV-2-induced ARDS. By targeting electron transport chain complex 1 and independently of AMP-activated protein kinase (AMPK) or NF-κB, metformin blocked LPS-induced and ATP-dependent mitochondrial (mt) DNA synthesis and generation of oxidized mtDNA, an NLRP3 ligand. Myeloid-specific ablation of LPS-induced cytidine monophosphate kinase 2 (CMPK2), which is rate limiting for mtDNA synthesis, reduced ARDS severity without a direct effect on IL-6. Thus, inhibition of ATP and mtDNA synthesis is sufficient for ARDS amelioration.
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2、Science：植物使用DNA含量來控制細胞大小
2021年6月11日，來自英國約翰英納斯中心Robert Sablowski課題組在科學》雜志發表了題為“Cell size controlled in plants using DNA content as an internal scale.”的研究成果，發現植物使用DNA含量來控制細胞大小。
研究人員表明，在擬南芥芽干細胞微環境中，通過調整DNA合成前的生長期來糾正由不對稱分裂引起的細胞大小變化。KIP相關蛋白4（KRP4）抑制DNA合成的進展并與有絲分裂染色體相關聯。F BOX-LIKE 17（FBL17）蛋白去除多余的KRP4。因此，子細胞出生時具有相當數量的KRP4。
抑制劑稀釋模型預測，通過染色質遺傳的KRP4會強有力地調節大小，而過量游離KRP4的遺傳會破壞大小穩態，正如突變分析所證實的那樣。研究人員提出，通過與有絲分裂染色體相關聯而穩定的細胞周期調節因子將DNA含量作為與細胞大小非依賴的標尺來讀取。
（評論：真核細胞如何評估和維持特定于其物種和細胞類型的大小仍不清楚。）
文章來源：
Marco D’Ario, Rafael Tavares?et?al, Cell size controlled in plants using DNA content as an internal scale.?DOI: 10.1126/science.abb4348,?Science：最新IF：41.037
3、Science：實現類病毒架構和包裝機制的演化
2021年6月11日，來自瑞士蘇黎世聯邦理工學院Donald Hilvert及其小組在《科學》雜志上發表了題為“Evolution of a virus-like architecture and packaging mechanism in a repurposed bacterial protein.”的研究結果，實現類病毒架構和包裝機制的演化。
研究人員表示，病毒是影響全球的病原體。
受一種假說的提示，即它們最早的祖先招募宿主蛋白質用于病毒粒子形成，研究人員使用嚴格的實驗室進化將一種對核酸缺乏親和力的細菌酶轉化為人工核衣殼，該核衣殼有效地包裝和保護其自身編碼信使RNA的多個副本。
通過揭示天然病毒分子特征的顯著趨同，隨之而來的變化將蛋白質構建塊重新組織成一個交錯的240個亞基構成的二十面體衣殼，它對核酸酶是不可穿透的，而強大的RNA莖環包裝框架的出現確保了高的衣殼化產量和特異性。
（評論：除了證明原始病毒的合理進化途徑外，這些發現還強調了為各種疫苗和遞送應用開發非病毒載體的實用策略。）
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文章來源：
Stephan Tetter, Naohiro Terasaka?et?al,?Evolution of a virus-like architecture and packaging mechanism in a repurposed bacterial protein.?DOI: 10.1126/science.abg2822，Science：最新IF：41.037
