生物評論周報第66期:Nature:揭示RNA m6A修飾調控抗腫瘤免疫機制

 

1、Nature:單線態分子氧調節炎癥條件下的血管張力血壓

 

影響因子:41.577

 

2019年2月13日,澳大利亞新南威爾士大學Stocker團隊發表研究論文,論文顯示動脈表達的吲哚胺2,3-雙加氧酶通過形成1O2調節血壓。

 

單線態分子氧(1O2)在光合作用植物,細菌和真菌中具有良好的作用,但在哺乳動物中沒有?;瘜W產生的1O2將色氨酸氧化成稱為N-甲?;虬彼岬年P鍵代謝物的前體,而色氨酸酶氧化成N-甲?;虬彼嵊梢幌盗须p加氧酶催化,包括吲哚胺2,3-雙加氧酶。在炎癥條件下,這含血紅素的酶在動脈內皮細胞中表達,在那里它有助于調節血壓。然而,吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO1)是否形成1O2以及這是否有助于血壓控制仍然未知。

單線態分子氧

圖片來自Nature(機制的發現)

 

已經證明,在表達吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO1)的炎性條件下,1O2在哺乳動物的動脈舒張和血壓的氧化還原調節中具有重要的病理生理作用。

 

該論文顯示動脈表達的吲哚胺2,3-雙加氧酶通過形成1O2調節血壓。研究人員發現,在過氧化氫存在下,酶產生1O2,之后將L-色氨酸立體選擇性氧化成三環氫過氧化物,同血壓的調節有關。色氨酸衍生的氫過氧化物在體內作為信號分子起作用,誘導動脈松弛和降低血壓;該活性依賴于蛋白激酶G1α的Cys42。研究結果證明了1O2在哺乳動物中的病理生理作用是通過形成氨基酸衍生的氫過氧化物來調節炎癥條件下的血管張力和血壓。

 

評論:研究結果證明了1O2在哺乳動物中的病理生理作用是通過形成氨基酸衍生的氫過氧化物來調節炎癥條件下的血管張力和血壓。

 

文章來源

Christopher P. Stanley,et al.Singlet molecular oxygen regulates vascular tone and blood pressure in inflammation.Nature.13 February 2019

 

2、Nature:揭示RNA m6A修飾調控抗腫瘤免疫機制

 

影響因子:41.577

 

中國科學院北京基因組研究所韓大力團隊與清華大學徐萌團隊、美國芝加哥大學何川團隊合作發現,RNA m6A修飾通過調控樹突狀細胞的溶酶體組織蛋白酶翻譯效率,影響腫瘤抗原特異性的T細胞免疫應答新機制。

 

m6A修飾是mRNA上豐度最高的修飾類型,負責對mRNA分子進行轉錄后調控。m6A修飾通過其結合蛋白YTHDF1影響下游基因的翻譯效率。韓大力及其合作者發現,RNA m6A修飾通過YTHDF1調控腫瘤抗原特異性免疫反應。相比于野生型小鼠,Ythdf1敲除小鼠展現出較強的腫瘤抗原特異性CD8+T細胞應答。進一步研究表明,體內刪除樹突細胞中的YTHDF1會提升其對腫瘤抗原的交叉呈遞能力和T細胞的交叉激活。結合m6A-Seq、Ribo-Seq等轉錄組學數據發現,多個樹突細胞溶酶體組織蛋白酶的轉錄本均帶有m6A修飾且被YTHDF1識別,進而促進其翻譯效率。同時,使用組織蛋白酶的抑制劑可以有效增強野生型DC細胞的交叉呈遞能力。

 

RNA m6A

圖片來自Nature(全轉錄組YTHDF1結合位點的識別和分析)

 

研究人員進一步在其小鼠腫瘤模型中發現,Ythdf1敲除小鼠攜帶的腫瘤中PD-L1基因表達具有明顯上調。PD-L1阻斷療法在Ythdf1敲除小鼠的治療效果亦有大幅提升。結腸癌病人樣本中的研究結果與小鼠模型相一致:腫瘤基質細胞中YTHDF1表達較低的腫瘤樣本中含有較多的T細胞浸潤。

 

評論:增強抗腫瘤反應新方法,可讓癌癥對免疫療法的反應率提高至將近100%

 

文章來源:

Dali Han,et al.Anti-tumour immunity controlled through mRNA m6A methylation and YTHDF1 in dendritic cells.Nature.566, pages270–274 (2019)

 

3、Nature:新型CRISPR基因編輯工具

 

影響因子:41.577

 

Jennifer Doudna團隊發現新型CRISPR基因組編輯酶,一種能調控人類基因組的新型酶CasX,其編輯功能與先前已描述的CRISPR–Cas系統都不相同

 

美國加州大學伯克利分校的Jennifer Doudna與同事從地下水的微生物中分離得到了一種此類核酸酶,稱其為CasX。CasX的一大重要應用特點在于其比Cas9或Cas12a都要小得多(不到1000個氨基酸)。分析顯示,CasX能同時修飾人類和大腸桿菌的基因組。
新型CRISPR基因

圖片來自Nature(CasX的結構組成)

 

研究人員指出,CasX編輯DNA的機制與Cas9或Cas12a的機制在功能上存在差異。CasX的結構具有其它Cas蛋白中未曾發現的特征,比如含有一個參與DNA解螺旋的結構域;其反式切割活性似乎也比其它Cas系統要少。

 

CasX不僅小巧,還具有獨特的可編程編輯方式,或具備目前CRISPR–Cas基因組編輯技術所沒有的優勢。

 

評論:這為CRISPR工具箱再添一員,新型CRISPR基因組編輯酶CasX

 

文章來源:

Jun-Jie Liu, Natalia Orlova, Benjamin L. Oakes, et al.?CasX enzymes comprise a distinct family of RNA-guided genome editors.?Nature. Feb 2019.

 

 

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