2024年3月7日，來自英國劍橋大學David C. Rubinsztein研究小組在《自然—細胞生物學》雜志發表了標題為“Loss of WIPI4 in neurodegeneration causes autophagy-independent ferroptosis.”的研究成果，發現神經退行性變中WIPI4的缺失會導致自噬非依賴性鐵死亡。
研究人員表示，β-螺旋槳蛋白相關神經變性（BPAN）是一種罕見的X連鎖顯性遺傳病，是表現為神經變性和腦鐵積聚的幾種疾病之一。編碼WIPI4的WD重復結構域45（WDR45）基因發生突變會導致BPAN功能喪失，但這些突變如何引發病變的細胞機制尚不清楚。文獻中的主流觀點認為，鑒于WIPI4在自噬降解途徑中發揮作用，BPAN只是自噬缺乏的結果。
WIPI4功能喪失誘導鐵凋亡
然而，研究人員的數據表明，正如在細胞培養和斑馬魚體內所證明的那樣，WIPI4的缺失會通過一種自噬無關的機制導致鐵死亡——一種由脂質過氧化誘導的細胞死亡類型。WIPI4的耗竭會增加ATG2A在內質網-線粒體接觸點的定位，從而加強磷脂酰絲氨酸向線粒體的輸入。這導致線粒體合成的磷脂酰乙醇胺增加，而磷脂酰乙醇胺是一種容易發生過氧化反應的主要脂質，從而使鐵死亡成為可能。這種機制與經典的鐵死亡反應刺激重疊極少，但卻能讓人深入了解BPAN神經變性的原因，并為治療策略提供線索。
文章來源：
Zhu, Ye, Fujimaki, Motoki, Snape et al,? Loss of WIPI4 in neurodegeneration causes autophagy-independent ferroptosis.DOI: 10.1038/s41556-024-01373-3，Nature Cell Biology：最新IF：28.213
