2024年5月8日，來自美國禮來研究實驗室Laura F. Michael團隊在學術期刊《自然》發表了標題為“Discovery of potent small-molecule inhibitors of lipoprotein(a) formation.”的研究成果，發現脂蛋白(a)形成的強效小分子抑制劑。
研究人員表示，脂蛋白(a)（Lp(a)）是一種獨立的心血管風險因子，是由低密度脂蛋白（LDL）顆粒和載脂蛋白(a)（apo(a)）相互作用形成的脂蛋白顆粒。apo(a)首先通過Kringle IV（KIV）7和8結構域與LDL上載脂蛋白B-100（apoB-100）的賴氨酸殘基結合，然后載脂蛋白(a)和載脂蛋白B-100之間形成二硫鍵，生成Lp(a)。
研究人員展示了可以通過小分子與apo(a) KIV7-8的相互作用來抑制Lp(a)形成的第一步。研究人員發現了能與apo(a) KIV7-8結合的化合物，通過化學優化和進一步應用多價性，研究人員創造出了具有亞納摩爾效力的化合物，可抑制Lp(a)的形成?？诜突衔锖鸵环N強效多價干擾素LY3473329（muvalaplin）可降低轉基因小鼠和猴體內的Lp(a)水平。
c，LY3473329的化學結構； d，LY3473329的晶體結構
雖然多價分子能與大鼠纖溶酶原的Kringle結構域結合并降低纖溶酶原的活性，但纖溶酶原序列的物種選擇性差異表明，抑制劑分子會降低人類Lp(a)的水平，但不會降低纖溶酶原的水平。這些數據支持了LY3473329的臨床開發，目前該藥已進入2期研究，這是一種降低Lp(a)水平的強效特異性口服藥物。
文章來源：
Diaz, Nuria, Perez, Carlos, Escribano et al, Discovery of potent small-molecule inhibitors of lipoprotein(a) formation.DOI: 10.1038/s41586-024-07387-z, Nature：最新IF：69.504
