Molecular Cell 乳酸獨立于其代謝過程激活線粒體電子傳遞鏈

2023年10月24日,紀念斯隆凱特琳癌癥中心的 Craig B. Thompson團隊在Molecular Cell上發表了標題為“Lactate activates the mitochondrial electron transport chain independently of its metabolism.”的研究成果,發現乳酸獨立于其代謝過程激活線粒體電子傳遞鏈。

 

新陳代謝是生命活動的引擎,統領著包括從細胞生長和信號傳遞,到病原體防御和癌細胞增殖等各個方面。葡萄糖代謝是最基本、最關鍵的代謝途徑,它對生命至關重要,并且在從細菌到哺乳動物的進化中保守。傳統的教科書告訴我們,葡萄糖中的碳元素被線粒體三羧酸循環利用,比簡單的糖酵解更高效地產生細胞能量 (ATP)。未被利用的葡萄糖則轉化為乳酸 (Lactate),乳酸通常被視為廢物。

 

然而,與尿素等代謝終產物不同,乳酸并沒有被身體排出。而且,盡管在血液中是第二豐富的碳源,迄今為止的乳酸代謝研究一直局限于細胞質內依賴于乳酸脫氫酶 (LDH) 介導的反應。這引發了一個問題,即乳酸是否還具有獨立于LDH的其它信號傳遞功能。此外,細胞如何感知乳酸水平的波動至今尚未為人所了解。

 

 

乳酸進入線粒體后激活線粒體電子傳遞鏈ETC,使其能夠感知乳酸水平。乳酸通過向細胞的能量中心——線粒體發送信號,幫助細胞更充分地利用乳酸,同時減少對葡萄糖的需求。這些發現顛覆了我們對細胞內能量生產的傳統理解,揭示乳酸不僅不是廢物,而是細胞能量生產的主要決定因素。乳酸信號傳遞將ATP的生產途徑從糖酵解轉向氧化磷酸化,使細胞能夠使用乳酸中的碳元素作為首選底物來支持細胞ATP的生產,同時保存了葡萄糖。保存下來的葡萄糖中的碳還可用于其他重要的生物合成功能。

 

并且后續還發現,乳酸的線粒體信號傳遞功能使得患有含線粒體DNA突變的細胞能夠存活和增殖。乳酸還增強了原代T細胞 (primary T cells) 的增殖和效應功能。因此,這些發現為癌癥治療和創傷修復提供了重要的臨床轉化機會,因為乳酸林格氏液(Lactated Ringer's solution,含29毫摩爾的乳酸)在創傷后患者的康復治療中已經使用了超過100年。

 

文章來源:

Xin?Cai, Charles P.?Ng et al, Lactate activates the mitochondrial electron transport chain independently of its metabolism. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2023.09.034

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