Cell Stem Cell:鑒定SREBP2是胰腺癌治療的潛在靶點

2023年12月26日,來自美國威爾康奈爾醫學研究所Fong Cheng Pan等研究人員在《細胞—干細胞》上發表標題為“A pancreatic cancer organoid platform identifies an inhibitor specific to mutant KRAS.”的研究成果,發現胰腺癌類器官平臺揭示一種針對突變型KRAS的特異性抑制劑。

 

據了解,90%以上的PDAC病例都存在KRAS突變,主要是G12D和G12V。靶向KRASG12C的藥物取得了成功,這表明特異性靶向這些PDAC相關KRAS突變的藥物大有可為。

 

SREBP2

 

研究人員報告了一個高通量藥物篩選平臺,該平臺使用了一系列野生型(WT)或含有常見PDAC驅動基因突變的等基因小鼠胰腺類器官,代表了經典和基礎胰腺導管腺癌(PDAC)表型。研究人員篩選了6000多種化合物,發現了馬來酸哌克昔林,它能在體外和體內抑制攜帶KrasG12D突變的胰腺類器官以及原發性人類PDAC類器官的生長并誘導細胞死亡。

 

scRNA-seq分析表明,膽固醇合成途徑在KRAS突變類器官中特異性上調,包括關鍵的膽固醇合成調節因子SREBP2。馬來酸哌克昔林降低了SREBP2的表達水平,并逆轉了KRAS突變體誘導的膽固醇合成途徑上調。

 

首次利用等基因胰腺類器官平臺進行了高通量藥物篩選研究,最終鑒定出了 Perhexiline maleate,它可以在體外和體內抑制攜帶 KRAS突變的胰腺類器官以及原代人 PDAC 類器官的生長并誘導細胞凋亡。同時他們還發現膽固醇合成在 KRAS 突變類器官中特異性上調, Perhexiline maleate 可以降低 SREBP2 表達水平,從而發揮對KRAS 突變體的抑制作用。

 

文章來源:

Xiaohua Duan, Tuo Zhang et al, A pancreatic cancer organoid platform identifies an inhibitor specific to mutant KRAS. DOI: 10.1016/j.stem.2023.11.011,Cell Stem Cell:最新IF:25.269

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