Immunity:結構轉變使白細胞介素-18成熟并發出信號

2024年5月10日,來自美國哈佛大學吳皓等研究人員合作在在《免疫》雜志上發表了標題為“Structural transitions enable interleukin-18 maturation and signaling. ”的研究成果,發現結構轉變使白細胞介素-18成熟并發出信號。

 

白細胞介素-1?(IL-1)是哺乳動物天然免疫反應中的關鍵調節因子。以IL-1β 和 IL-18為例,其合成前體(Pro-IL-1β 和 Pro-IL-18)不具有免疫活性。它通常需要炎癥性半胱天冬酶(Caspase)切割后才具生物學活性。炎癥性半胱天冬酶(Caspase)是哺乳動物天然免疫中的關鍵酶,它切割Pro-IL-1β 和 Pro-IL-18后,成熟的IL-1通過細胞焦亡?(Pyroptosis)的方式釋放,從而介導免疫細胞間的信號傳遞。但是IL-1前體在被識別之前的狀態和識別過程中是否發生構象變化,以及Caspase切割過程如何讓IL-1產生免疫活性尚不清楚。

研究發現:

1)Caspase-1識別底物范圍更寬,包括Pro-IL-18,Pro-IL-1β, ?Pro-IL-37 等多種細胞因子; 而Caspase-4識別底物范圍較窄,它特異性識別Pro-IL-18而非其他細胞因子(體外活性切割實驗驗證)。

2)Caspase-1切割底物的活性需要通過其自切割特定位點,才能得以完全釋放。

3)Caspase-1/ pro-IL-18復合物的冷凍電鏡結構揭示了Caspase-1/ pro-IL-18互作的多種模式。其中主要的兩種構象,我們分別命名為開放構象(open conformation)和關閉構象(closed conformation)。關閉構象為主要構象,其包括兩個主要作用界面:外部結合位點(Exosite)以及與活性位點(Active Site)這與Caspase-4/ pro-IL-18一致。但是,開放構象中似乎只有活性位點參與了底物識別。

4)接下來我們探索了兩個互作界面的功能。對于Caspase-1而言,活性位點主導了pro-IL-18的識別,不依賴于外部結合位點;而Caspase-4識別 pro-IL-18則依賴外部結合位點。

5)研究至此,還沒有任何報道關于pro-IL-18被識別之前的構象,于是我們利用溶液核磁共振解析了pro-IL-18在游離狀態下的結構,有趣的是該結構與復合物中pro-IL-18的結構高度一致。

6)我們進一步對IL-18被切割前后的結構進行比對分析,發現pro-IL-18轉變到IL-18發生了巨大構象變化,而IL-18結合其受體的結合位點只有在被切割后才能構建出來。

 

研究人員通過冷凍電子顯微鏡(cryo-EM)揭示了caspase-1pro-IL-18之間復合物的兩種主要構象。一種構象類似于caspase-4和pro-IL-18的復合物,在活性位點和外層(封閉構象)都有相互作用,而另一種構象只在活性位點有相互作用(開放構象)。因此,與caspase-4不同,caspase-1對pro-IL-18的招募和處理對外活性位點的依賴程度較低。

 

核磁共振結構測定揭示了apo pro-IL-18的緊湊折疊,它與結合了caspase-1的pro-IL-18相似,但與切割的IL-18不同。IL-18受體和IL-18結合蛋白的結合位點只有在pro-IL-18切割后構象發生變化時才會形成。這些研究表明了pro-IL-18是如何被選擇為caspase-1底物的,以及為什么其炎癥活性需要切割。

 

研究人員表示,包括IL-1β和IL-18在內的幾種IL-1家族成員需要經過炎性體相關caspase的加工才能釋放其活性。

 

文章來源:

Ying Dong, Jeffrey P. Bonin, Pascal Devant et al,Structural transitions enable interleukin-18 maturation and signaling. DOI: 10.1016/j.immuni.2024.04.015,Immunity:最新IF:43.474

 

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