Nature:人源化豬異種移植供體新紀錄

2023年10月11日,來自美國eGenesis公司Wenning Qin等研究人員合作在《自然》雜志上發表了標題為“?Design and testing of a humanized porcine donor for xenotransplantation.?”的研究成果,發現完成人源化豬異種移植供體的設計與試驗。

 

據介紹,最近的人類死亡模型研究和異種移植的使用探索了豬器官用于人類移植的前景。為了進行人體研究,必須對臨床準備好的豬供體進行改造,并在非人靈長類動物身上成功地進行異種移植試驗。

研究人員描述了從基因工程豬供體移植到食蟹猴模型中的腎臟移植的設計、制造和長期維持生命的功能。對豬供體進行了工程改造,使其攜帶69個基因組編輯,消除了聚糖抗原,過表達了人類轉基因基因,并滅活了豬內源性逆轉錄病毒。體外功能分析表明,經過編輯的腎內皮細胞對炎癥的調節程度與人類內皮細胞沒有區別,這表明這些經過編輯的細胞獲得了高度的人類免疫相容性。

 

研究團隊使用尤卡坦迷你豬作為供體豬,對其進行了多達69處基因編輯,敲除了會引起排異反應的表達聚糖抗原的3個基因(GGTA1、CMAH和B4GALNT2L),敲入了7個人類基因以減少靈長類免疫系統的對抗,這7個人類基因包括補體相關的CD46和CD55、凝血相關的THBD和PROCR、先天免疫相關的CD47,抑制缺血再灌注損傷、細胞凋亡和炎癥的TNFAIP3和HMOX1。另外59處基因編輯是讓豬逆轉錄病毒基因的所有拷貝失活。

 

經過上述基因修飾的豬腎臟在移植給食蟹猴猴存活時間顯著延長,可達176天,而只敲除表達聚糖抗原的3個基因的豬的腎臟移植后只存活了24天。這說明,敲入的人類基因能在一定程度上預防排異反應。通過結合免疫抑制療法,豬腎臟能夠提供長達758天的食蟹猴的長期存活時間。這些結果表明,異種腎移植的臨床前研究可以成功地在非人靈長類動物中進行,并使其更接近于基因工程豬腎移植的臨床試驗。

 

這項異種器官移植的里程碑式臨床前數據,證明了基因修飾的豬腎臟可以在異種移植后長期存活,在移植到非人靈長類動物(NHP)后能夠維持器官功能并存活超過兩年時間。這些結果顯示出今后豬器官移植到人體的前景,并推動該技術向臨床測試更進一步。

 

文章來源:

Anand, Ranjith P., Layer, Jacob V. et al, Design and testing of a humanized porcine donor for xenotransplantation. DOI: 10.1038/s41586-023-06594-4, Nature:最新IF:69.504

 

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