生物評論周報第132期:莊小威團隊首次實現基因組規模的染色質3D組織成像

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1、莊小威團隊首次實現基因組規模的染色質3D組織成像

 

2020年8月20日,來自哈佛大學的莊小威和Bogdan Bintu等研究人員合作在《細胞》雜志在線發表了標題為“Genome-Scale Imaging of the 3D Organization and Transcriptional Activity of Chromatin.”的研究論文,他們開發了一種在基因組規模對染色質的3D組織和轉錄活性進行成像的技術。

 

研究人員表示,染色質的3D組織可調節許多基因組功能,包括從基因表達到DNA復制。生化和成像的研究揭示了各種規模的復雜染色質結構。盡管高通量測序的方法豐富了人們對3D基因組結構的了解,但它們只能提供成對染色質基因座的關聯信息,而不能提供單個基因座的直接空間位置信息。

 

染色質3D組織成像

Fig 1.來源cell

 

基于成像的方法可以直接檢測單個細胞中染色質基因座的空間位置,且檢測效率很高。但是,目前能夠在單個細胞中成像的基因組位點數量仍然有限,因此仍然缺少單個細胞中整個染色體的高分辨率視圖,更不用說單個細胞中染色質組織的基因組規模圖譜。

 

因此,研究人員開發了一種成像技術,可用于以高基因組通量可視化單個細胞中多個尺度的染色質組織。首先,研究人員證明了通過順序雜交對數百個基因組位點進行的多重成像,并可以對整個染色體進行高分辨率構象追蹤。接下來,研究人員報道了一種熒光原位雜交(MERFISH)的技術用于基因組規模的染色質跟蹤,并演示了同時成像的1000多個基因組位點和1000多個基因的初生轉錄本以及具有里程碑意義的核結構。

 

使用這項技術,研究人員可以表征染色質結構域、區室和跨染色體相互作用以及它們與單細胞轉錄的關系。研究人員認為這種高通量、多尺度和多模式成像技術具有廣泛應用前景,并可在天然結構和功能背景下提供染色質組織的完整圖譜。

 

(評論: 這也讓讓研究人員對染色質的不同區域,以及染色質的反式結合有更好的理解??上攵伟╇y根治的原因。)

 

文章來源:

Jun-Han Su, Pu Zheng?et?al,?Genome-Scale Imaging of the 3D Organization and Transcriptional Activity of Chromatin.?Jun-Han Su, Pu Zheng, DOI: 10.1016/j.cell.2020.07.032.?Cell:《細胞》IF:36.216

 

2、Science:琥珀酸能夠失活GSDMD并阻止細胞焦亡

 

2020年8月20日,來自美國馬薩諸塞大學醫學院Katherine A. Fitzgerald研究團隊在《科學》上發表了標題為“Succination inactivates gasdermin D and blocks pyroptosis.”的研究進展,他們發現琥珀酸使胃泌素D(GSDMD)失活并阻止細胞焦亡。

 

琥珀酸

Fig 2.?來自Science

 

他們通過將富馬酸酯作為細胞焦亡的抑制劑來擴大這些觀察結果。他們發現,遞送至細胞或內源性富馬酸的富馬酸二甲酯(DMF)在臨界半胱氨酸殘基處與GSDMD反應形成S-(2-琥珀酰)-半胱氨酸。GSDMD琥珀酸阻止其與胱天蛋白酶的相互作用,限制其加工、寡聚和誘導細胞死亡的能力。在小鼠中,通過靶向GSDMD,DMF的給藥可防止LPS休克并減輕家族性地中海熱和實驗性自身免疫性腦炎(EAE)。

 

總而言之,這些發現確定了GSDMD是富馬酸鹽的靶標,并揭示了基于富馬酸鹽的療法(包括用于治療多發性硬化癥的DMF)的作用機制。

 

據介紹,活化的巨噬細胞經歷代謝轉換為有氧糖酵解,從而積累了改變免疫應答基因轉錄的Krebs循環中間體。

 

(評論:揭示富馬酸鹽阻斷細胞焦亡機制 )

 

文章來源:Fiachra Humphries, Liraz Shmuel-Galia?et al,?Succination inactivates gasdermin D and blocks pyroptosis,DOI: 10.1126/science.abb9818,?Science:最新IF:41.037

 

3、Cell Stem Cell:下一代Wnt替代品可支持類器官生長

 

2020年8月19日,來自美國斯坦福大學醫學院K. Christopher Garcia團隊在《細胞—干細胞》上發表了標題為“Next-Generation Surrogate Wnts Support Organoid Growth and Deconvolute Frizzled Pleiotropy In Vivo.”的研究論文,開發出下一代Wnt替代品,可支持類器官生長。

 

研究人員設計和工程化了水溶性且Fzd亞型特異性的“下一代替代品”(NGS)Wnt,其可與Fzd和Lrp6異源二聚體。NGS Wnt支持長期擴增多種不同類型的類器官,包括腎臟、結腸、肝細胞、卵巢和乳房。NGS Wnts在類器官擴增和單細胞類器官生長方面優于Wnt3a條件培養基。

 

Wnt替代品

Fig 3.來源Cell Stem Cell

 

Fzd亞型特異性NGS Wnt的體內給藥表明,Fzd5和/或Fzd8受體的激動作用可以促進成人腸道隱窩的增殖,而廣譜的Fzd受體則可以誘導肝區形成。

 

因此,NGS Wnt提供了一個統一的類器官擴增方案以及一個實驗室“工具箱”,可用于剖析Fzd亞型在干細胞生物學中的功能。

 

據介紹,由于Wnt信號在干細胞動態平衡中的基本功能,其在再生醫學中的潛力尚未開發。但是,Wnt脂化和Wnt-Fzd交叉反應已阻礙了Wnt的轉化應用。

 

(評論: 也有可能是再生醫學中的潛力股。)

 

文章來源:

Yi Miao, Andrew Ha, Wim de Lau?et al,?Next-Generation Surrogate Wnts Support Organoid Growth and Deconvolute Frizzled Pleiotropy In Vivo. DOI: 10.1016/j.stem.2020.07.020 .Cell Stem Cell:最新IF:21.464

 

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