啥是“鐵死亡”?小小鐵離子竟是健康與衰老的關鍵!

 

說起鐵死亡可能大家不太熟悉,鐵死亡(ferroptosis)是近幾年發現的一種鐵依賴性的新的程序性細胞壞死形式,在形態學、生物化學和遺傳學等方面與細胞凋亡、細胞壞死、細胞自噬有較大差別。我們今天就來好好聊聊這個看起來挺可怕的鐵死亡。

 

多細胞生物中,調節性細胞死亡過程 (RCD) 是細胞維持組織形態和功能必不可少的穩態機制。此前研究較多的調節性細胞死亡包括三大類:細胞凋亡、自噬和壞死?!拌F死亡”這一概念最早在 2012 年由 Dr. Brent R Stockwell 提出,從機制上簡單來說,鐵死亡是細胞膜上鐵依賴性的高表達的不飽和脂肪酸,發生脂質過氧化,誘導的細胞死亡。鐵死亡成為了近年的研究熱點,大量研究發現,Ferroptosis與神經系統疾病、腫瘤、缺血再灌注損傷性疾病、腎損傷及鐵代謝疾病等疾病密切相關。

 

調節性細胞死亡過程

 

鐵死亡的發現

 

Dolma等于2003年發現了喜樹堿(camptothecin,CPT)和一種新的化合物erastin,能夠選擇性致死表達RASV12蛋白的腫瘤細胞,但是其致死機制卻不同:喜樹堿誘導的細胞死亡會呈現出細胞核形態的改變、DNA片段化、出現活性胱天蛋白酶3 (caspase3),并且這個過程可以被caspase抑制劑所抑制;然而,erastin誘導的細胞死亡,卻不能檢測到上述現象,無細胞核形態變化、DNA片段化,以及caspase3的活化,并且這個過程不能被caspase抑制劑所逆轉。因此erastin誘導的細胞死亡是一種新的死亡形式.隨后Yang和Yagoda等發現這種死亡形式可以被鐵螯合劑所抑制,且伴有細胞內活性氧的增多,同時發現了另一種可引起此種死亡形式的化合物——ras選擇性致死化合物(ras-selective-lethal compound3,RSL3).Dixon等根據其特點,于2012年正式將此種死亡形式命名為鐵死亡:一種鐵依賴性的,以細胞內活性氧堆積為特征的非細胞凋亡形式的細胞死亡。

 

鐵死亡不具有細胞凋亡的形態學特征,沒有傳統細胞凋亡時出現的現象,如細胞皺縮、染色質凝集、凋亡小體的形成、細胞骨架的解體等現象的發生,但是通過電子顯微鏡,可以觀察到線粒體明顯皺縮伴膜密度增加,這是細胞凋亡所沒有的。同時,鐵死亡不能被細胞凋亡、細胞焦亡、細胞自噬的抑制劑所抑制,卻可以被鐵螯合劑、抗氧化劑等所抑制,因此鐵死亡是鐵依賴性的、以脂質活性氧增多為特點。

 

鐵死亡的機制

 

鐵死亡主要是細胞內脂質活性氧生成與降解的平衡失調所致。當細胞抗氧化能力降低,脂質活性氧堆積,就能引起細胞氧化性死亡,即鐵死亡.鐵死亡可以被多種化合物所誘導,雖然其發生的信號通路不同.但是上游通路最終都是通過直接或間接影響谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase,GPXs)的活性,降低細胞抗氧化能力,致使脂質過氧化反應增加,脂質活性氧增多,引起鐵死亡的發生。鐵死亡可以通過兩條主要途徑:外源性 (轉運蛋白依賴) 途徑,內源性 (酶調控) 途徑。鐵積累的增加,自由基的產生,脂肪酸供應與脂質過氧化物增加是誘導鐵死亡的關鍵。

 

血鐵濃度水平與衰老的關系

 

血鐵濃度水平與衰老的關系

 

2020年7月17日,發表在《Nature Communications》上的一項大型研究中,來自英國愛丁堡大學和德國馬克斯普朗克衰老研究所的國際研究團隊發現,維持血液中鐵的健康水平可能是改善衰老和延長壽命的關鍵。

 

有關長壽的研究有很多,但這項新研究的規模非常大,它涵蓋了三個公共數據庫中超過100萬人的遺傳信息。對于足夠大的樣本來說,衰老性狀的全基因組關聯研究(GWAS)有希望識別出人類衰老過程有關的基因和生物途徑。在整個GWAS分析過程中,研究人員確定了10個基因座影響上述三個關鍵指標,它們大多數與心血管疾病有關,有些會隨著年齡改變其基因表達活性。最后,研究人員確定了一個值得進一步研究的途徑:血紅素代謝,即鐵代謝。簡而言之,血液中的鐵水平過高似乎會增加早死的風險。

 

這些結果表明,血液中高水平的鐵會降低我們的健康壽命,而控制這些水平可以防止與年齡相關的損害。研究人員推測,這些方面的發現可能也可以解釋為什么飲食中富含鐵的紅肉與年齡相關的疾病,如心臟病有關。有興趣的童鞋可以看下以前的《闊怕,紅肉攝入過多不僅致癌,還與二十多種常見疾病有關》一文。

 

研究人員表示,雖然目前還處于研究衰老與鐵代謝之間關系的早期階段,但隨著時間的推移,這將會促進旨在降低血鐵水平的藥物開發,它可能會延長我們的壽命。除了遺傳因素外,血液中的鐵元素主要由飲食控制,并且已經被證實與許多與年齡有關的疾病有關,包括帕金森氏癥和肝病。隨著年齡的增長,它還會影響我們身體抵抗感染的能力。越來越多的證據表明,“鐵超載”,或者不能正確地分解鐵,會影響我們的壽命,以及我們晚年的健康狀況。

 

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