生物評論周報168期:重大發現!剪接體抑制能夠產生小鼠全能干細胞

 

1、Cell:重大發現!剪接體抑制能夠產生小鼠全能干細胞

 

2021年5月14日,來自北京大學杜鵬研究組在《細胞》雜志上發表了題為“Mouse totipotent stem cells captured and maintained through spliceosomal repression.“的研究結果,發現剪接體抑制能夠產生小鼠全能干細胞。

 

剪接體抑制能夠產生小鼠全能干細胞

Fig 1|來源cell

 

研究人員發現,小鼠胚胎干細胞(ESC)剪接體抑制能夠驅動多能到全能狀態的轉換。使用剪接抑制劑Pladienolide B,研究人員可以在全能的ESC上實現穩定的體外培養,這在分子水平上與2細胞和4細胞卵裂球(被稱為全卵裂卵球樣細胞TBLC)相媲美。小鼠嵌合檢測與單細胞RNA測序(scRNA-seq)結合表明TBLC具有強大的雙向發育能力,可產生多種胚胎和胚外細胞譜系。

 

在機制上,剪接體抑制導致多能基因的廣泛剪接抑制,而幾乎不含短內含子的全能基因被有效剪接并轉錄激活。這項研究提供了一種捕獲和維持全能干細胞的方法。

 

據了解,自建立第一株ESC以來,實現在功能和分子上與體內卵裂球相當的全能細胞體外培養仍具有巨大挑戰性。

 

Highlights

  1. Spliceosomal repression reprograms pluripotent mouse ESCs to a totipotent state
  2. PlaB enables?in?vitroculture of TBLCs molecularly close to totipotent blastomeres
  3. TBLCs have robust bidirectional embryonic and extraembryonic differentiation potential
  4. Pluripotent and totipotent genes respond differentially to spliceosomal repression.

Summary

Since establishment of the first embryonic stem cells (ESCs),?in?vitro?culture of totipotent cells functionally and molecularly comparable with?in?vivo?blastomeres with embryonic and extraembryonic developmental potential has been a challenge. Here we report that spliceosomal repression in mouse ESCs drives a pluripotent-to-totipotent state transition. Using the splicing inhibitor pladienolide B, we achieve stable?in?vitro?culture of totipotent ESCs comparable at molecular levels with 2- and 4-cell blastomeres, which we call totipotent blastomere-like cells (TBLCs). Mouse chimeric assays combined with single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) demonstrate that TBLCs have a robust bidirectional developmental capability to generate multiple embryonic and extraembryonic cell lineages. Mechanically, spliceosomal repression causes widespread splicing inhibition of pluripotent genes, whereas totipotent genes, which contain few short introns, are efficiently spliced and transcriptionally activated. Our study provides a means for capturing and maintaining totipotent stem cells.

 

(評論:此項研究首次建立了體外捕獲和培養全能性干細胞的方法,而且令人驚奇的發現了揭示了剪接體在干細胞命運轉變中的重要決定作用。此,該成果不但對于早期胚胎發育相關的基礎研究提供了新的體外研究體系,同時也為未來干細胞相關的臨床醫學研究提供了新型的發育潛能極高的“種子細胞”來源。

 

文章來源:

Hui Shen, Min Yang, Shiyu Li, Mouse totipotent stem cells captured and maintained through spliceosomal repression.?DOI: 10.1016/j.cell.2021.04.020,?Cell:最新IF:36.216

 

2、《科學》:建立植物表皮細胞壁復雜力學的模型

 

2021年5月14日,來自美國賓州州立大學Daniel J. Cosgrove團隊在國際學術期刊《科學》發表了題為“Molecular insights into the complex mechanics of plant epidermal cell walls.“的研究論文,研究人員建立植物表皮細胞壁復雜力學的模型。

 

建立植物表皮細胞壁復雜力學的模型

Fig 2 | 植物初生細胞壁的CGMD模型的組裝

 

研究人員試圖通過開發基于聚合物物理學的粗粒度模型來闡明纖維素和基質多糖的機械作用,該模型概括了表皮細胞壁的組裝和拉伸力學等方面。在模型中,簡單的非共價結合相互作用產生類似于原代細胞壁的捆綁纖維素網絡,并具有超過彎曲閾值的應力依賴性彈性、剛度和可塑性??伤苄栽醋栽趯R的纖維素網絡中的原纖維-原纖維滑動。該物理模型提供了對植物力學生物學基本問題的定量見解,并揭示了將剛度與彎曲和可擴展性相結合的生物材料設計原理。

 

據介紹,植物已經進化出了復雜的基于納米原纖維的細胞壁,用于滿足各種生物學和物理上的限制。長期以來,如何解決強度和可擴展性如何從不斷增長的細胞壁的納米尺度到中尺度尺度的組織中出現的問題。

 

(評論:科研人員根據對洋蔥表皮的觀察建立了一個計算模型,描述了這些復雜的空間變化如何支配細胞壁力學。這些結果為設計多功能纖維材料的方法提供了參考。)

 

文章來源:

Yao Zhang, Jingyi Yu?et al,?Molecular insights into the complex mechanics of plant epidermal cell walls.?DOI: 10.1126/science.abf2824,?Science:最新IF:41.037

 

3、Nature Biotechnology:新方法可解析染色質可及性的遺傳決定因素

 

2021年4月29日,來自美國紐約大學Neville E. Sanjana研究組在學術期刊《自然—生物技術》發表了題為“Profiling the genetic determinants of chromatin accessibility with scalable single-cell CRISPR screens.“的研究論文,研究人員利用可擴展的單細胞CRISPR篩選解析染色質可及性的遺傳決定因素。

 

 CRISPR-sciATAC工作流程

Fig 3| CRISPR-sciATAC工作流程

 

研究人員報道了一種用于轉座酶可及性染色質的CRISPR單細胞組合索引測定法(CRISPR–sciATAC),可將遺傳擾動與大量細胞中全基因組的染色質可及性聯系起來。在人類骨髓性白血病細胞中,研究人員將CRISPR–sciATAC應用于105個染色質相關基因,從而產生約30,000單細胞的染色質可及性數據。研究人員將特定染色質重塑因子的丟失與全局可及性以及單個轉錄因子(TFs)結合位點的變化聯系起來。

 

例如,研究人員表明H3K27甲基轉移酶EZH2的丟失會增加參與胚胎發育異染色區的可及性,并觸發HOXA和HOXD簇中基因的表達。在調控位點的亞群中,研究人員還分析了染色質重塑因子丟失后核小體間距的變化。CRISPR-sciATAC是一種高通量單細胞方法,可用于研究正常狀態和疾病狀態下遺傳擾動對染色質的影響。

 

(評論:CRISPR篩選已用于將遺傳擾動與基因表達和表型的變化聯系起來。)

 

文章來源:

Noa Liscovitch-Brauer, Antonino Montalbano?et al, Profiling the genetic determinants of chromatin accessibility with scalable single-cell CRISPR screens. DOI: 10.1038/s41587-021-00902-x, Nature Biotechnology:最新IF:31.864

 

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