生物評論周報第95期:Nature:細胞如何識別內含子和外顯子?

 

1.Nature:細胞如何識別內含子外顯子?

 

近日,來自加州大學洛杉磯分校(UCLA)的周正洪教授等研究人員在《Nature》雜志上發表了題為“?A unified mechanism for intron and exon definition and back-splicing,”的論文,揭示了酵母剪接體E復合體的冷凍電鏡結構,研究人員們根據這一結構提出的模型,可以將內含子識別、外顯子識別、以及反向剪接(back-splicing)機制進行統一,對理解真核生物的pre-mRNA剪接有著重要意義。

 

在經典的生物學理論中,DNA中的遺傳信息會轉錄成為mRNA,再翻譯成蛋白質。其中,pre-mRNA需要經歷一個名為“剪接”的步驟,才能將其中的內含子去除,將外顯子拼接在一起。這一關鍵步驟離不開剪接體(spliceosome)的參與。正確識別內含子(綠色)與外顯子(黃色)是pre-mRNA正確剪接的第一步。

 

具體來看,剪接體在執行功能的過程中,會經歷多個不同的復合體,其中第一個復合體也被稱為是E復合體。在過去的幾年里,在結構生物學家們的鉆研與探索下,剪接體的其他復合體結構都得到了闡明,且讓我們了解了關于剪接體運作的許多細節。然而,人們對于E復合體的結構還知之甚少。

 

pre-mRNA

(圖1來源Nature)

 

在這項研究中,科學家們做出了突破。他們獲得了酵母剪接體E復合體與ACT1 pre-mRNA或UBC4 pre-mRNA結合下的冷凍電鏡結構。隨后,他們通過生化實驗,提出了一個簡潔的模型,將內含子識別、外顯子識別、以及反向剪接這三種過程進行了機制上的統一。

 

(評論:這種模型有望應用于所有的真核生物)

 

文章來源:

Xueni Li, Shiheng Liu, Lingdi Zhang, et al., (2019),?A unified mechanism for intron and exon definition and back-splicing, Nature,?DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-019-1523-6?Published: 04 September 2019

 

2.Nature:在多種乳腺癌模型中,E-cadherin是轉移所必需的

 

近日,來自美國知名的約翰霍普金斯大學等研究人員在《Nature》雜志上發表了題為“E-cadherin is required for metastasis in multiple models of breast cancer”的論文,主要是在人類癌細胞和小鼠模型中進一步探索了E-鈣粘蛋白的功能。發現減少細胞里的這種蛋白,的確可以讓腫瘤展現出瘋狂的侵襲性。帶有E-cadherin的腫瘤組織雖然會入侵周圍,但速度并不算快。減少了E-cadherin后,腫瘤組織開始瘋長,變得更有侵襲性。

 

癌細胞發生轉移是癌癥患者死亡的主要原因,癌細胞為什么會發生轉移?這與一種叫做E-cadherin(E-鈣粘蛋白)的蛋白質有關。從功能上看,它負責把不同的細胞“粘”在一起。如果癌細胞能夠減少這種鈣粘蛋白的表達,就會變得更有“活動性”,也更容易發生轉移。

 

研究人員們在小鼠體內注射了癌細胞,想看看這些細胞會如何生長和轉移。出乎他們預料的是,無論是最初形成的腫瘤,還是通過轉移形成的腫瘤,甚至是正在血液里發生轉移的癌細胞,許多細胞的E-鈣粘蛋白并不少。

 

2、在多種乳腺癌模型中,E-cadherin是轉移所必需的

(圖2來源Nature)

 

這項研究向我們揭示了E-鈣粘蛋白的功能復雜性。在不同的情況下,它扮演了不同的角色。如果沒有生存壓力,癌細胞就會減少這種蛋白的表達,讓自己更具侵襲性,從而促進癌細胞在局部瘋狂生長。如果存在生存壓力,癌細胞就會多表達這種蛋白,讓自己活下去。

 

(評論:多了促進腫瘤轉移,少了會讓腫瘤瘋長,這該如何治療?)

 

文章來源:

Veena Padmanaban, Ilona Krol, Yasir Suhail,et al.E-cadherin is required for metastasis in multiple models of breast cancer.Nature (2019) | Published: 04 September 2019.

 

3.Nature:揭示了逃跑應激損害細胞防御系統并加速衰老的分子機制

 

近日,來自美國麻省大學醫學院的Mark J. Alkema等研究人員在《Nature》雜志上發表了題為“The flight response impairs cytoprotective mechanisms by activating the insulin pathway”的論文,研究人員以秀麗線蟲為模型,發現反復誘導的逃跑應激反應通過激活胰島素-IGF-1信號通路(IIS)并阻止相關應激反應基因的表達而抑制了保守的細胞保護機制,縮短了壽命,首次揭示了逃跑應激損害細胞防御系統并加速衰老的分子機制。

 

與其他動物一樣,秀麗線蟲的一生也面臨著眾多挑戰,或是突發的(如捕食),或是逐步發生的(如氧化、高溫或饑餓),秀麗線蟲對于觸摸的反應即是一種逃跑反應,在此過程中它會迅速地遠離刺激。本文的研究人員發現,在線蟲的整個生命周期中反復誘導觸摸刺激的逃跑反應將明顯縮短其壽命,而進一步的實驗發現,逃跑反應的重復激活也降低了線蟲對氧化應激或熱應激的抵抗能力。

 

3、揭示了逃跑應激損害細胞防御系統并加速衰老的分子機制

(圖3來源Nature | 線蟲面對不同的環境壓力)

 

那么逃跑反應和環境應激對機體構成的這種相互矛盾的挑戰到底是怎么產生的呢?

 

線蟲的逃跑應激反應可以通過刺激觸覺感受器神經元(TRN)來啟動,而TRN可以反過來激活酪氨酸能RIM神經元,釋放酪胺。酪胺,在結構與功能上與脊椎動物的腎上腺素和去甲腎上腺素類似,被認為在秀麗線蟲逃跑反應的發生中起著至關重要的作用。本文研究發現,在逃跑反應和暴露于環境應激源時,RIM神經元表現出相反的活動模式,即在逃跑反應過程中,酪氨酸能RIM神經元的活性迅速增加,而暴露于環境應激源時,其活性下降。進而顯示,逃跑應激反應過程中釋放的酪胺雖然有利于線蟲逃脫捕食等應激情況,但也削弱了線蟲對隨后環境應激的反應能力。

 

進一步實驗發現,逃跑應激反應過程中RIM神經元釋放的酪胺作為一種神經激素,通過激活線蟲腸道中的TYRA-3受體來抑制環境應激反應,并且這種抑制作用依賴于DAF-2—IIS通路的激活,通過阻止DAF-16的入核來抑制應激反應基因的表達,從而抑制了保守的細胞保護機制。

 

(評論:逃跑反應損害細胞防御系統且加速衰老,也是有趣的發現。)

 

文章來源:

De Rosa MJ1, Veuthey T1, Florman J2, et al.The flight response impairs cytoprotective mechanisms by activating the insulin pathway.Nature. 2019 Aug 28. doi: 10.1038/s41586-019-1524-5. [Epub ahead of print]

 

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