2023年10月25日，來自美國麻省大學Dohoon Kim及其研究團隊在學術期刊《自然》發表了標題為“Disruption of sugar nucleotide clearance is a therapeutic vulnerability of cancer cells.”的研究成果，發現干擾糖核苷酸清除是癌細胞的治療弱點。
據介紹，確定哪些代謝步驟是癌細胞存活所特別需要的，但在正常細胞中卻是可有可無的，這仍然是一項挑戰。
研究人員報告了糖核苷酸生物合成途徑中的一個治療漏洞，該漏洞可被癌細胞利用，但對正常細胞的影響有限。對條件性必需代謝酶的系統研究發現，UXS1是一種高爾基體酶，可將一種糖核苷酸（UDP-葡萄糖醛酸，UDPGA）轉化為另一種糖核苷酸（UDP-木糖），只有在其上游酶UGDH表達量較高的細胞中才是必需的。之所以存在這種條件關系，是因為需要UXS1來防止UGDH產生的UDPGA過量積累。
研究團隊在19種不同組織來源的癌細胞系中對UXS1進行了CRISPR-Cas9基因敲除。這些癌細胞系具有不同水平的UGDH mRNA表達，但研究結果顯示，UXS1的缺失僅對高表達UGDH的細胞系有害。
UDPGA生產代謝途徑的簡圖。圓圈表示代謝產物，紅色表示UDPGA。
UGDH是一種NAD+依賴性酶，可催化UDP-葡萄糖（UDP-Glc）的雙重氧化以產生UDP-葡萄糖醛酸（UDPGA）。值得一提的是，UXS1是UGDH的下游相關酶，它可以將UDPGA轉化為UDP-木糖，防止由UGDH產生的UDPGA的過量積累。
UXS1不僅能清除UDPGA，還能通過對UGDH的負反饋限制其生成。過量的UDPGA會破壞高爾基體的形態和功能，從而阻礙表皮生長因子受體（如表皮生長因子受體）向質膜的遷移，削弱細胞的信號能力。在包括肺腺癌在內的多種癌癥中，UGDH的表達都會升高，并且在化療耐受性選擇過程中會進一步增強。因此，這些癌細胞選擇性地依賴UXS1對UDPGA進行解毒，揭示了UGDH含量高的腫瘤的潛在弱點。
文章來源：
Doshi, Mihir B., Lee, Namgyu et al, Disruption of sugar nucleotide clearance is a therapeutic vulnerability of cancer cells.DOI: 10.1038/s41586-023-06676-3， Nature：最新IF：69.504
