使用dbSNP和ClinVar數據庫分類基因變異體

上篇文章主要介紹了研究和分類基因變異的重要性,對基因變異進行分類的困難,以及如何使用Ensemble數據庫對基因變異進行分類。本文繼續介紹兩種數據庫的使用,dbSNP和ClinVar數據庫,當你在Ensemble了解了更多目的基因的信息,可以去dbSNP數據庫進行進一步的搜索查詢。

 

一、dbSNP ---單核苷酸多態性的數據庫

 

dbSNP是由NCBI提供的,在這個數據庫,可以查看是否有人已經發現了你的變體。dbSNP不僅包含SNPs(單核苷酸多態性),還有很多其他的變異,如短刪除、插入和多核苷酸多態性。dbSNP中的數據有兩種主要類型:由用戶提交,可以通過“提交的SNP”(ss)標識符來識別;由多個提交的數據和來自其他來源的數據組合而成的數據,可以通過“reference SNP” (rs)標識符識別。

 

dbSNP數據庫

 

如上圖所示,dbSNP提供了關于變異體的大量信息,將顯示任何可用的rs。以BRCA2為例,dbSNP不僅給出了一些基本信息,例如命名法、有機體或分子類型,而且它還列出了PubMed中關于該變體的引用,并提供了指向所有引用文章的直接鏈接。在中間的列中,可以找到更多的分類信息,比如MAF/Minor Allele Count, MAF是一個等位基因在人群中發生的頻率。在第三欄中,會發現人類基因組變異學會(HGVS)的名字,根據不同的術語來識別你正在研究的基因。

 

  1. 解釋Minor Allele Count

 

編碼非功能性蛋白的等位基因通常不會在人群中頻繁發生,僅僅是因為它們沒有益處,或者是致病的。因此,它們在基因庫中的存在是非常低的,我們也不會估計其MAF是高的。例如,如果一個等位基因發生在人群中的MAF為10%,這意味著相當數量的個體攜帶這種等位基因,并且不太可能導致疾病。然而,當我們看MAFs時,必須小心謹慎,我們必須知道正在搜索的表現型的遺傳模式。每個特征都有兩個等位基因,除了性染色體。

 

  1. 關于表型遺傳

 

常染色體顯性遺傳模式:變異位于常染色體,一個等位基因足以使疾病顯現。這種類型的疾病通常在每一代都有表現,例如亨廷頓氏病,神經纖維瘤病1型。

 

常染色體隱性遺傳模式:變異在常染色體,兩個致病等位基因是疾病顯現必需的。這意味著這種疾病可能會“跳躍”好幾代。例如,囊性纖維化,白化病。

 

伴X或伴Y染色體的遺傳模式: 變異在一個性染色體上,與X相關的疾病可能對男性和女性都有影響,但與Y有關的疾病只會影響男性。

 

如果疾病遵循隱性遺傳的模式,致病的等位基因可能隱藏在健康的表型中。由于只攜帶一個等位基因不會導致疾病,這樣的等位基因可以“自然選擇躲避”,因此,可能會有比我們預期的更高的MAF。而且,某些致病的等位基因在某些條件下可能是有益的。例如,對于導致鐮狀細胞貧血的變種來說,在瘧疾流行的地方,雜合是非常有用的。因此,在這些地方,鐮狀細胞相關等位基因的MAF可能更高。所以,你必須知道你在尋找什么,學習如何準確地閱讀一個MAF,并從中得出一些結論。

 

二、ClinVar數據庫

 

ClinVar,也來自NCBI,是可以自由訪問的,它顯示了基因型和表型之間的關系,并提供了支持證據。在ClinVar中,變異與可能的表型和臨床意義有關。臨床意義包括:良性,可能良性,VUS(未知的變異),可能致病性和致病性。每一個分類都由提交者注冊,每一個提交都經過自動檢查和人工管理的審查和驗證。ClinVar有一種專門的系統進行評估,以星級形式顯示在review status處。

 

ClinVar數據庫

 

你會發現有的分類只有一顆星,這并不一定意味著它們是錯的,這種變異和臨床意義之間的特殊聯系并沒有被多次提交。例如,下圖所示的變體只有一顆星,但它仍有可能是致病性的。這種變異,在BRCA2基因中,確實是致病性的,因為它使整個蛋白質無效。這種基因的突變會導致對各種類型的癌癥的易感性,比如乳腺癌。這種突變,在葡萄牙人群是一種基礎突變,意味著這個種群的一個或多個祖先是這種突變的載體,在葡萄牙人口中有很高的頻率。

 

ClinVar數據庫

 

 

在ClinVar中,可以很容易地看到變體的命名,以及提交的星數。進一步查看頁面,可以看到變體相關的任何條件,以及與MedGen和OMIM的直接鏈接,以進一步了解這些。MedGen和OMIM是包含遺傳紊亂信息的數據庫,是學習更多關于遺傳模式、表型特征和與特定疾病相關突變的極好的資源。

 

向下滾動到頁面的底部,會發現“Assertion and evidence details”頁面,這可能是最重要的信息。包含三個主要類別:Clinical assertions, Summary evidence and Supporting evidence,是由提交者完成的,包含了提交者用來選擇特定臨床意義的所有信息,會讓你對變體有更多的了解。

 

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