一周快訊回顧

 

1.重磅!Nature:CRISPR新型技術,無需切斷DNA雙鏈,逆轉小鼠先天性肌營養不良

 

加拿大團隊在自然雜志上發表了一篇名為A mutation-independent approach for muscular dystrophy via upregulation of a modifier gene 的研究論文,該研究團隊開發了一種基于CRISPR的基因激活技術,無需切斷DNA雙鏈,逆轉小鼠先天性肌營養不良癥。

 

該方法在小鼠中在不使DNA中雙鏈斷裂情況下上調與MDC1A(先天性肌營養不良癥1A型)相關基因Lama1的表達,應用該療法后發現其能夠預防和逆轉小鼠肌肉萎縮癥狀,而且無論該疾病突變類型如何,該療法都可進行治療。

 

CRISPR新型技術

圖片來源:nature

 

先天性肌營養不良(congenital muscular dystrophy, CMD)屬常染色體隱性遺傳,從新生兒開始發病,表現為脊柱后突,肌張力下降,常伴發髖關節脫位,近端關節攣縮,斜頸,而遠端關節表現出驚人的松弛,彈性過度增高。

 

它是一類遺傳性神經肌肉疾病,其亞型先天性肌營養不良1A型(MDC1A)是由編碼層黏連蛋白α2的Lama2基因突變引起,突變后Lama2產生無功能的層粘連蛋白-α2,這種蛋白會損害肌纖維的穩定性以及周圍神經髓鞘的形成,最后會導致嚴重的肌肉萎縮和癱瘓。

 

在該項研究中,研究團隊人員開發了以增加Lama1的表達一種基因激活系統,而該方法不會使DNA雙鏈斷開。研究人員運用攜帶催化失活的Cas9(dCas9)、VP64反式激活因子和靶向Lama1啟動子的單向RNA的腺相關病毒(AAV9)調節MDC1A的dy2j / dy2j小鼠模型中Lama1的表達。

 

上調Lama1的早期干預可預防dy2j/dy2j小鼠的疾病進展

上調Lama1的早期干預可預防dy2j/dy2j小鼠的疾病進展

 

該研究證明了CRISPR-dCas9介導的Lama1上調的可行性和治療益處,這可能使所有MDC1A患者能夠進行突變非依賴性治療,對其他疾病調節基因具有廣泛的適用性,還可以作為許多遺傳性和獲得性疾病的治療策略。

 

參考出處

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1430-x

https://www.fiercebiotech.com/research/treating-muscular-dystrophy-crispr-a-mutation-independent-manner

 

2.新突破!Nature:腸道微生物或影響ALS的進程

 

魏茨曼科學研究所的研究人員在老鼠身上進行的研究發現,腸道微生物(統稱腸道微生物群)可能會影響肌萎縮側索硬化癥(ALS)的進程,也被稱為盧伽雷氏癥。

 

相關研究成果被發表在《Nature》上,題為"Potential roles of gut microbiome & metabolites in modulation of murine ALS"。研究發現,小鼠接受了某些腸道微生物株或已知由這些微生物分泌的物質后,一種類似ALS的疾病的進展變慢。

 

腸道微生物或影響ALS的進程

圖片來源:Nature

 

科學家們開始在一系列實驗中證明,在轉基因小鼠中使用廣譜抗生素清除其大部分微生物群后,一種類似ALS的疾病的癥狀會惡化。而且在無菌條件下培育這些易患ALS的小鼠非常困難,因為這些小鼠很難在無菌環境中生存。

 

這些結果暗示了微生物群的改變與遺傳上易患ALS的小鼠疾病加速發展之間的潛在聯系。而此次實驗的初步結果表明了該菌群調節功能的發現可能適用于ALS患者。

 

科學家們將注意力集中在一種叫做煙酰胺(NAM)的分子上:抗生素治療后,易患ALS的小鼠血液和腦脊液中的煙酰胺水平降低,而在補充了能夠分泌這種分子的Akkermansia后,煙酰胺水平升高。

 

為了證實NAM確實是一種能夠阻礙ALS進程的微生物分泌分子,科學家們不斷地向易患ALS的小鼠體內注入NAM。這些小鼠的臨床狀況明顯改善。對他們大腦中基因表達的詳細研究表明,NAM能改善他們運動神經元的功能。

 

參考資料:

Eran Elinav et al. Potential roles of gut microbiome & metabolites in modulation of murine ALS, Nature (2019). DOI: 10.1038/s41586-019-1443-5

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3.Nature Medicine:糞菌群移植延長早衰小鼠壽命

 

一項題為“Healthspan and lifespan extension by fecal microbiota transplantation into progeroid mice”的研究成果被發表在《Nature Medicine》上。

 

這是來自西班牙奧維耶多大學的科學家對腸道微生物群的最新一步研究,他們發現,在衰老與腸道微生物群之間存在在某種聯系。

 

糞菌群移植延長早衰小鼠壽命

圖片來源:Nature Medicine

 

作為多種代謝、免疫和神經內分泌通路的關鍵調節因子,肥胖、2型糖尿病、心血管疾病、非酒精性脂肪酸性肝病和癌癥等主要疾病都與之有關,而衰老,與腸道微生物群的關系卻仍不甚明了。

 

研究人員發現,不同的兩種早衰小鼠模型特點是腸道失調,這與科研人員早起發現的人類早衰患者表現出的腸道失調癥狀一致,他們還發現,野生型小鼠糞便菌群移植在兩種早衰型小鼠模型中均能延長健康壽命和壽命。

 

通過對回腸內容物進行代謝組學分析,研究人員發現次生膽汁酸的恢復可能是重建健康微生物群的有益作用機制。該研究結果表明,衰老與腸道微生物群之間存在聯系,糾正加速衰老相關的腸道失調是有益的。

 

參考資料:

Carlos López-Otín et al. Healthspan and lifespan extension by fecal microbiota transplantation into progeroid mice. Nature Medicine. DOI https://doi.org/10.1038/s41591-019-0504-5

 

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