《Cell》化療藥物促進癌細胞凋亡的“真相”

癌癥最顯著的標志是不受控制的細胞增殖,常用于癌癥的臨傳治療的藥物基本是拮抗這些特征的化學和生物制劑。其中包括微管蛋白靶向劑,例如紫杉醇和長春花生物堿,可以穩定微管或阻止微管聚集。由于微管是有絲分裂紡錘體的重要組成部分,這些藥物破壞微管動力學阻止細胞分裂,從而防止癌細胞生長。盡管被廣泛用于臨床作為許多人類癌癥的標準療法并且已經顯示出實質性治療功效,但抗微管蛋白療法仍有有很大的局限性。首先,癌細胞和正常細胞中微管蛋白無處不在。預期中微管蛋白結合藥物在正常組織中有明顯的毒性。其次,這些藥物的抗腫瘤活性似乎具有組織特異性。例如,我們不知道為什么抗微管蛋白藥物通常對卵巢癌、乳腺癌、肺癌和血液癌癥有效,但對腎癌、結腸癌或胰腺癌基本無效。即使對于相同類型的癌癥,患者反應率也是多種多樣且不可預測的,這可能是由于腫瘤轉移造成的。顯然還存在一些細胞決定因素,如對這些藥物的敏感性和耐藥性。

 

 

含氯環肽(Diazonamide)是一類新型天然海洋產品,在60個NIH細胞系中進行測試時,發現它們在抑制癌細胞生長方面表現出顯著的活性。抑制的模式反映出其他微管蛋白的不穩定性。含氯環肽本身不是良好的微管蛋白結合劑,雖然已經被證明與鳥氨酸氨基轉移酶(OAT)結合具有高親和力,但其精確的作用機制仍有待確定。然而,發現含氯環肽引起有絲分裂紡錘體功能障礙,可能導致對癌細胞和異種移植瘤的殺傷作用。當被用于消除異種移植瘤時,含氯環肽與其他抗有絲分裂藥物的功能不同。它保留了非分裂細胞和初級神經元中的微管網絡;不會導致任何體重減輕,全身外觀變化或中性粒細胞減少;并且與紫杉醇和長春花生物堿一樣有效。這些表明,在嚙齒動物中與紫杉烷和長春花生物堿相比,含氯環肽具有更大的治療潛能。研究團隊給我們提供了一個機會去了解癌癥細胞在應對紡錘體毒素時是如何啟動自身的死亡程序的。

 

 

在有絲分裂異常退出到一種稱為“有絲分裂障礙”的狀態之前的一段時間內,抗有絲分裂藥物導致細胞在中期停止生長。這激活了癌細胞的死亡途徑,這一特征有助于這些藥物的臨床反應和預后。Bcl2家族的蛋白質,特別是Mcl1和Bcl-xL,已經參與了多種不同癌癥類型和模型中抗有絲分裂的凋亡調節。在這里,有證據表明抗有絲分裂療法激活死亡受體3(DR3)介導的信號通路來殺死癌細胞。

 

抗有絲分裂藥物誘導caspase-8依賴的細胞凋亡。選擇含氯環肽研究抗有絲分裂劑誘導的細胞死亡是因為含氯環肽表現出與紫杉醇類似的殺死一組癌細胞系的藥物敏感性模型。其次,它誘導的細胞死亡完全取決于紡錘體檢驗點活化。更重要的是,含氯環肽與紫杉醇一樣能有效地使腫瘤退化,但在小鼠異種移植瘤模型中顯示比紫杉醇更安全的特征??褂薪z分裂劑誘導的細胞凋亡需要DR3。而且DR3的異位表達將細胞反應從抑制有絲分裂轉化為細胞凋亡。通過鑒別發現TL1A為激活DR3的配體。研究小組還發現DR3和TL1A的表達與癌細胞的凋亡反應有關。

 

DR3是包含TNFR1,Fas,DR4,DR5和DR6的含有死亡結構域的TNFR家族蛋白的六個成員之一。跟最息息相關的TNFR1一樣,DR3結合適配器分子TRADD。 TRADD募集被認為賦予DR3激活NF-kB或觸發caspase活化和細胞凋亡的雙重能力。TNFR1表達無所不在,而DR3轉錄本主要存在于脾臟、胸腺和外周血中,并由T細胞活化引起。數據表明DR3過表達細胞中預先存在的DR3-TRADD復合物不能將死亡信號轉導至caspase-8,而通過溶酶體分泌的同源配體TL1A,隨后在抗有絲分裂藥物處理后與DR3結合,促進DR3募集和隨后的FADD募集。然后FADD募集caspase-8以形成誘導死亡的信號復合物(DISC)來執行細胞凋亡。

 

 

DR3 / TL1A的過表達可以增強對癌細胞的殺傷和異種移植腫瘤的消退。這提供了通過操縱DR3 / TL1A表達將非反應性癌細胞轉化為敏感癌細胞的可能性,從而擴大了這種已建立的癌癥治療方案的應用。

 

DR3是主要在T細胞上表達的死亡受體。TL1A作為T細胞增殖和促進炎性因子產生的刺激因子,使用DR3作為其同源受體。已知抗有絲分裂藥物具有副作用,如中性粒細胞減少癥和免疫抑制。因此還有一些問題需要解決:

首先,T細胞的增殖率相對較低,那么T細胞是否會像癌細胞一樣容易受到抗有絲分裂藥物的影響呢?

其次,DR3 / TL1A途徑的激活在應答抗有絲分裂藥物是,是否會增強或抑制癌癥免疫? 也就是說,抗有絲分裂藥物是否誘導DR3介導的T細胞凋亡,還是T細胞的增殖和活化?

第三,如何將抗有絲分裂藥物的選擇性歸因于DR3在癌癥與正常細胞中的差異表達?

 

關于抗有絲分裂藥物如何成功地在患者中發揮抗腫瘤活性,存在著激烈的爭論。首先,這類藥物引起有絲分裂阻滯,而細胞死亡發生在間期。研究小組發現,在長時間的有絲分裂阻滯后,許多細胞經歷異常有絲分裂退出到間期而沒有胞質分裂,并且組裝成異常的間期多核。其次也是最重要的一點,與細胞每20-50小時分裂一次的組織培養不同,在病人身上,腫瘤的倍增時間大約是幾十到數百天??刮⒐艿鞍姿幬锿ㄟ^自分泌TL1A誘導DR3的激活,這引起了一種有趣的可能性,即這些藥物不僅能直接阻止腫瘤細胞分裂,而且還能使它們發生細胞凋亡,最終可能有助于這些治療的療效。

 

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