Cell:癌細胞表面MHC-I的首個負調控機制

2023年8月8日,來自美國紐約大學王俊等研究人員合作在學術期刊《細胞》上發表了標題為“A membrane-associated MHC-I inhibitory axis for cancer immune evasion.”的研究成果,發現癌癥免疫逃避的一條膜相關MHC-I抑制軸,癌細胞表面MHC-I的首個負調控機制。

研究人員表示,免疫檢查點阻斷療法給癌癥治療帶來了革命性的變化,但有些癌癥,如急性髓性白血?。ˋML),卻沒有反應或產生抗藥性。一種潛在的抗藥性模式是涉及主要組織相容性復合體I類(MHC-I)抗原遞呈(AP)異常的T細胞免疫逃避。

在急性髓系白血?。ˋML)和一些實體腫瘤的癌細胞中,膜蛋白SUSD6TMEM127會與MHC-I結合,并招募E3泛素連接酶WWP2泛素化MHC-I,促進MHC-I的降解,進而賦予癌細胞對免疫細胞隱身的功能。而抑制SUSD6/TMEM127/WWP2這個免疫抑制軸,就可以促進癌細胞MHC-I的抗原呈遞,并以CD8陽性T細胞依賴的方式抑制腫瘤生長,延長模式動物的生存時間。

機制示意圖

為了繪制這種抗藥性機制的圖譜,研究人員利用特異性多肽-MHC-I引導的CRISPR-Cas9在AML中進行篩選,并確定了關鍵的MHC-I調節因子。排名前列的負調控因子是SUSD6(surface protein sushi domain containing 6)、跨膜蛋白127(TMEM127)和E3泛素連接酶WWP2。SUSD6在急性髓細胞性白血病和多種實體瘤中大量表達,消減SUSD6可增強MHC-I AP,并以CD8+T細胞依賴的方式減少腫瘤生長。從機理上講,SUSD6與TMEM127和MHC-I形成三分子復合物,后者招募WWP2對MHC-I進行泛素化和溶酶體降解。SUSD6/TMEM127/WWP2基因特征與癌癥存活率呈負相關,這些研究結果將膜相關MHC-I抑制軸定義為白血病和實體瘤的潛在治療靶點。

SUSD6/TMEM127/WWP2是癌細胞表面MHC-I的重要負調控因子,靶向這一組合可以增加腫瘤MHC-I的水平,破除癌細胞對免疫細胞的隱身技能,增強免疫細胞對癌細胞的監視和殺傷作用。

文章來源:

Xufeng Chen, Qiao Lu, Hua Zhou et al, A membrane-associated MHC-I inhibitory axis for cancer immune evasion. DOI: 10.1016/j.cell.2023.07.016,最新IF:66.85

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