你所不知的嵌合抗原受體(CAR)

摘要

什么是嵌合抗原受體(CAR)?它的組成和潛在的治療用途又有哪些?

嵌合抗原受體T細胞免疫療法(CAR-T)是一種最近應用于臨床上的新型細胞療法,利用嵌合抗原受體(CAR)-T細胞設計病人自身的免疫細胞來對抗癌細胞,是一種突破性的癌癥療法。

 

本文主要介紹CAR, 包括它的組成和潛在的治療用途等。

 

嵌合抗原受體T細胞v

 

一、什么是嵌合抗原受體(CAR)?

 

CAR是可以識別特定蛋白質(抗原)的細胞表面受體,這些蛋白質是由其他受體(嵌合體)的部分組成的。在我們的免疫系統中,B細胞和T細胞分別有表面受體叫做B細胞受體(BCRs)和T細胞受體(TCRs),這些受體識別與疾病或病原體有關的特定蛋白質,這兩種受體都有各自的優缺點。

 

沒有抗原遞呈細胞的幫助,TCRs無法識別抗原。然而,TCR可以向它的T細胞發出信號,直接殺死它找到的細胞,也可以發出信號,招募更多的細胞。另一方面,BCRs可以在沒有任何幫助的情況下識別抗原。然而,來自BCR的信號只能用于招募其他細胞,而不能直接殺死目標。

 

CAR包含多個免疫受體的部分,目的是設計一種無需任何幫助就能識別抗原(如BCR),然后直接殺死被識別的細胞(如TCR)的受體。

 

二、CAR的組成

 

CAR由兩個主要的結構域組成: 胞外域和胞內信號轉導區。胞外域位于細胞外部,與環境相互作用。胞內信號轉導區,位于細胞內,將細胞外的信號傳遞到細胞內部。

 

  1. 胞外域

 

胞外域通常是BCR的一個片段,已知它可以識別特定的抗原。例如,用于臨床試驗的一個CAR包含BCR的一部分,已知能識別CD19。這個片段可以被改變生成一個CAR,可以識別任何有已知BCR的抗原。

 

  1. 胞內信號轉導區

 

胞內信號轉導區由信號分子的部分組成,這些信號分子對激活T細胞很重要。自從引入CAR,這個領域有了很大的發展。第一代的CAR含有CD3分子的一部分,它負責發出信號,表明受體已經被外界所束縛。

 

第二代CAR包括另一種蛋白質CD28的一部分,CD28是一種可以增強受體信號的協同刺激分子。隨著對CAR及其組成的研究不斷進行,胞內信號轉導區進行了進一步細化。

 

第三代CAR目前包含額外的信號域,可以增強T細胞的信號和(或)存活。

 

胞內信號轉導區

 

三、CAR的用途、優勢和未來方向

 

設計一個CAR,可以使用任何BCR來檢測任何已知的抗原,并用它來激活T細胞來殺死靶標。這是多家公司目前正在探索的一種方法,用CAR對抗癌癥。首先,從病人身上分離出T細胞,用一個專門針對他們的癌癥的CAR來設計病人的T細胞,然后將這些細胞擴增并重新導入病人體內。

 

目前,在臨床或臨床前試驗中有30多個不同抗原的CAR,這些CAR有潛力針對大量的癌癥,包括白血病、淋巴瘤、膠質母細胞瘤和乳腺癌。

 

對CD19的CAR-T細胞療法最近在美國被批準用于治療B細胞癌。然而,對CAR進行微調的工作仍在進行中。就像第三代CAR以第二代CAR為基礎,,未來第四代CAR的開發很可能會進一步改進胞內信號轉導區,以改善CAR信號。下一代CAR還可能含有一種編碼的“自殺基因”,一旦被激活,將清除患者體內所有的CAR-T 細胞。這將使臨床醫生在觀察到明顯的副作用或癌癥已被清除時終止治療。

 

通過利用多種免疫受體的成分,CAR可以利用B細胞的特異性,并將其與T細胞的效力結合在一起,靶向并清除目的抗原。在過去的一年中,兩家公司獲得了美國食品和藥物管理局(FDA)對用于治療白血病和淋巴瘤的CAR-T細胞療法的批準。隨著對癌癥特異性抗原的進一步研究和深入理解,嵌合抗原受體將成為癌癥治療的最大進展之一。

 

jieweitu

 

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