細說CAR-T細胞免疫療法

 

在前面的《免疫治療那點事兒》和《細胞免疫療法新進展》等文章中我們給大家簡單介紹了啥叫免疫治療:免疫治療immunotherapy指的是刺激人體自身免疫系統來抵抗癌癥的治療方法,免疫治療包括細胞免疫治療和免疫藥物治療。細胞免疫治療療法,是采集人體自身免疫細胞,經過體外培養,使其數量成千倍增多,靶向性殺傷功能增強,然后再回輸到人體來殺滅血液及組織中的病原體、癌細胞、突變的細胞,打破免疫耐受,激活和增強機體的免疫能力,兼顧治療和保健的雙重功效。主要有細胞因子誘導的殺傷細胞(CIK)療法、樹突狀細胞(DC)療法、API生物免疫治療、DC+CIK細胞療法、自然殺傷細胞(NK)療法、DC-T細胞療法、CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell,嵌合抗原受體T細胞)療法、TCR-T(基因修改的T細胞受體,Gene Modified TCR)療法等。還有一種給病人直接用一些免疫制劑,像干擾素還有白介素Ⅱ等等,都叫免疫治療。

 

一些腫瘤學家把免疫療法作為治療癌癥的第四種方法,其它三種是手術療法、放射療法和化學療法。免疫療法有時單獨使用,但大多數情況下是用作主要治療方法的輔助治療。近兩年,免疫療法在癌癥治療領域可謂占盡風頭,尤其免疫治療更是取得了前所未有的突破。目前為止,免疫治療藥物已在非小細胞肺癌、小細胞肺癌、三陰性乳腺癌和黑色素瘤等癌癥治療中占有一席之地。CAR-T療法一直是細胞免疫治療療法中的明星,出盡風頭。今天我們就來詳細介紹下CAR-T細胞免疫療法

 

一.概念

 

CAR-T,全稱是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy,嵌合抗原受體T細胞免疫療法。這是一個出現了很多年,但是近幾年才被改良使用到臨床上的新型細胞療法。和其它免疫療法類似,它的基本原理就是利用病人自身的免疫細胞來清除癌細胞,但是不同的是,這是一種細胞療法,而不是一種藥。2014年,CAR-T細胞治療已在急性淋巴細胞白血病(ALL)中取得顯著療效,個性化治療效果顯著。這也給血液惡性腫瘤的治療帶來希望之光。

 

二.發展歷程

 

實際上,CAR-T技術已經發現多年,1989年首次提出和設計。但近年才被改進為一種新型細胞療法應用于臨床。2015年5月,世界各國都在積極開展CAR?T療法的臨床試驗,包括美國、英國、瑞典、中國、日本等。其中,美國開展試驗數目最多,試驗數量達41項,占據了全球CAR?T療法臨床試驗量的74.5%。它對急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療療效顯著,被認為是最有希望的腫瘤治療方法。CAR-T技術經歷了漫長的演變過程,我們列出有代表性的三代CAR-T細胞療法。

 

第一代CAR-T細胞療法

第一代CAR介導的T細胞激活是通過CD3z鏈或FceRIg上的酪氨酸激活基序完成的。CD3z鏈能夠提供激活T細胞、裂解靶細胞、調節IL-2分泌以及體內發揮抗腫瘤活性所需的信號。但第一代CAR改造T細胞的抗腫瘤活性在體內受到了限制,T細胞增殖減少最終會導致T細胞的凋亡。

 

第二代CAR-T細胞療法

第二代CAR介導的T細胞療法在細胞中添加了新的共刺激信號,可增強源自TCR / CD3復合物的原始“信號1”。許多研究表明,增加了“信號2”的CAR-T 細胞療法與第一代相比,盡管第二代CAR在抗原特異性上沒有差異,但其T細胞增殖、細胞因子分泌、抗凋亡蛋白分泌的能力和細胞死亡延遲的時間都優于第一代CAR-T細胞療法。常用的共刺激分子是CD28,但隨后研究用CD137(4-1BB)代替了CD28。此外,還提出了使用NK細胞受體CD244的想法

 

第三代CAR-T細胞療法

為了進一步改良CAR的設計,許多研究組開始著眼于發展第三代CAR-T,不僅包括“信號1”、“信號2”,還包括了額外的共刺激信號。不同研究者們用不同的靶點和共刺激信號開展的研究所得到的第二代CAR和第三代CAR的比較結果存在一定的差異性。一些研究報道表達第三代CAR的重組T細胞在抗腫瘤活性、存活周期及細胞因子釋放方面均顯著提高。

 

CAR-T

 

三.用于CAR-T細胞療法的CAR-T典型構造

 

典型的CAR由細胞外抗原結合區、跨膜區和細胞內信號轉導區組成。如圖2所示,抗原結合區由輕鏈(v1)和衍生自單克隆抗體的重鏈(vh)組成,并通過鉸鏈區連接形成單鏈片段可變區(scfv)。CAR結構的第一個關鍵部分是識別腫瘤抗原的單鏈抗體,例如CD19,EGFR等,而不是處理需要加工的抗原肽。

 

用于CAR-T細胞療法的CAR-T典型構造

 

四.CAR-T細胞療法治療步驟

 

CAR-T細胞療法治療步驟

 

CAR-T細胞CAR-T治療,簡單來說是五步:

 

1:從癌癥病人身上分離免疫T細胞。

2:利用基因工程技術給T細胞加入一個能識別腫瘤細胞,并且同時激活T細胞殺死腫瘤細胞的嵌合抗體,T細胞立馬變身為CAR-T細胞。?它不再是一個普通的T細胞,它是一個帶著GPS導航,隨時準備找到癌細胞,并發動自殺性襲擊,與之同歸于盡的“恐怖分子”T細胞!

3:體外培養,大量擴增CAR-T細胞,一般一個病人需要幾十億,乃至上百億個CAR-T細胞(體型越大,需要細胞越多)。

4:把擴增好的CAR-T細胞輸回病人體內。

5:嚴密監護病人,尤其是控制前幾天身體的劇烈反應。

 

五.CAR-T細胞療法靶點

 

在過去幾年中,多個機構的臨床試驗對CAR修飾的T細胞(CAR-T細胞)治療B細胞惡性腫瘤進行了評估,如B細胞急性淋巴細胞白血?。˙-ALL)、慢性淋巴細胞白血?。–LL)和B細胞非霍奇金淋巴瘤(BNHL)可通過靶向CD19、CD20或CD30]進行治療。除此之外,CAR-T細胞療法的靶位點還包括目前臨床中的CD22,CD123,CD133,PD-L1和HER2。

 

艾美捷咨詢熱線

艾美捷科技優勢代理品牌

發表評論

:?: :razz: :sad: :evil: :!: :smile: :oops: :grin: :eek: :shock: :???: :cool: :lol: :mad: :twisted: :roll: :wink: :idea: :arrow: :neutral: :cry: :mrgreen: