生物評論周報第219期:Nature抑制ASGR1可促進膽固醇排泄來降低脂質水平

1、Nature:抑制ASGR1可通過促進膽固醇排泄來降低脂質水平

2022年8月3日,來自武漢大學宋保亮研究組在《自然》雜志上發表了題為“Inhibition of ASGR1 decreases lipid levels by promoting cholesterol excretion.”的研究成果,發現抑制ASGR1可通過促進膽固醇排泄來降低脂質水平。

據悉,高膽固醇是心血管疾病的一個主要風險因素。目前,沒有藥物通過直接促進膽固醇的排泄來降低膽固醇。人類遺傳學研究發現,功能缺失的ASGR1變體與低膽固醇和心血管疾病的風險降低有關。ASGR1只在肝臟中表達,并介導血液中阿西祿糖蛋白的內化和溶酶體降解。ASGR1影響膽固醇代謝的機制尚不清楚。

ASGR1基因敲除增強膽固醇排泄的作用機制

fig 1 | ASGR1基因敲除增強膽固醇排泄的作用機制

 

研究人員發現,去唾液酸糖蛋白受體1(ASGR1)的缺失通過穩定LXRα而降低血清和肝臟中的脂質水平。LXRα上調ABCA1和ABCG5/G8,分別促進膽固醇向高密度脂蛋白的轉運和向膽汁和糞便的排泄。ASGR1的缺乏阻礙了糖蛋白的內吞和溶酶體降解,降低了溶酶體中的氨基酸水平,從而抑制了mTORC1并激活了AMPK。一方面,AMPK通過減少LXRα的泛素連接酶BRCA1/BARD1而增加LXRα。另一方面,AMPK抑制控制脂肪生成的SREBP1??笰SGR1中和抗體通過增加膽固醇排泄來降低血脂水平,并與阿托伐他汀或依折麥布這兩種廣泛使用的低膽固醇血癥藥物顯示出協同的有益作用??傊?,這項研究表明,靶向ASGR1可以上調LXRα、ABCA1和ABCG5/G8,抑制SREBP1和脂肪生成,從而促進膽固醇排泄,降低血脂水平。

 

(評論:該研究為研發促使膽固醇外排的降脂藥物奠定了重要基礎,具有潛在的巨大經濟和社會效益。)

文章來源:

Mishima, Eikan, Ito, Junya et al, Inhibition of ASGR1 decreases lipid levels by promoting cholesterol excretion.DOI: 10.1038/s41586-022-05006-3,Nature:最新IF:43.07

 

2、Nature:非經典維生素 K 循環是一種有效的鐵死亡抑制劑

2022年8月3日,來自德國慕尼黑亥姆茲中心Marcus Conrad、Eikan Mishima等研究人員合作在學術期刊《自然》上發表了標題為“A non-canonical vitamin K cycle is a potent ferroptosis suppressor.”的研究成果,發現非經典維生素 K 循環是一種有效的鐵死亡抑制劑。

據介紹,鐵死亡是一種以鐵依賴性脂質過氧化為標志的非凋亡性細胞死亡形式,在器官損傷、退行性疾病和耐藥性癌癥的脆弱性方面具有關鍵作用。盡管在了解與鐵死亡有關的分子過程方面已經取得了實質性的進展,但決定細胞對鐵死亡敏感性的其他細胞外在和內在過程仍然是未知的。

肝臟和組織學圖像

fig 2| 肝臟和組織學圖像

研究人員發現,完全還原形式的維生素K(一組萘醌,包括甲萘醌和葉綠醌)除了作為γ-谷氨酰羧化酶的輔助因子而與血液凝固有關的常規功能外,還具有強大的抗鐵死亡功能。鐵死亡抑制蛋白1FSP1)是一種NAD(P)H-泛醌還原酶,是繼谷胱甘肽過氧化物酶4之后控制鐵死亡的第二大支柱,被發現能有效地將維生素K還原成其氫醌,這是一種有效的自由基捕獲抗氧化劑和(磷酸)脂質過氧化的抑制劑。FSP1介導的維生素K還原也是維生素K對華法林中毒解毒作用的原因。由此可見,FSP1是在經典的維生素K循環中介導抗華法林的維生素K還原酶。依賴FSP1的非經典維生素K循環可以起到保護細胞免受有害的脂質過氧化和鐵死亡的作用。

 

(評論:維生素K治療可能是改善這些與缺鐵有關的疾病的一個新的強有力的策略。)

文章來源:

Mishima, Eikan, Ito, Junya et al,A non-canonical vitamin K cycle is a potent ferroptosis suppressor.DOI: 10.1038/s41586-022-05022-3, Nature:最新IF:43.07

 

3、Nature:起死回生!豬死亡后實現全身性多器官恢復

2022年8月3日,來自美國耶魯大學Nenad Sestan研究小組在《自然》雜志上發表了題為“Cellular recovery after prolonged warm ischaemia of the whole body.”的研究成果,實現長時間全身溫熱缺血后的細胞恢復。

據悉,在血流停止或類似的缺血暴露后,哺乳動物細胞中開始出現有害的分子級聯,最終導致其死亡。然而,通過有針對性的干預,這些過程可以被緩解或逆轉,甚至在死后數分鐘或數小時內,正如使用BrainEx技術在分離的豬腦中所報告的那樣。迄今為止,將單器官干預轉化為完整的全身應用仍然受到循環系統和多系統生理學挑戰的阻礙。

 

研究人員報道了OrganEx,這是BrainEx體外脈沖灌注系統和細胞保護灌注液的改編,用于豬的全身設置。在溫熱缺血1小時后,OrganEx的應用保持了組織的完整性,減少了細胞死亡,并恢復了多個重要器官的選定分子和細胞過程。相應地,單核轉錄組分析顯示了器官和細胞類型的特定基因表達模式,反映了特定的分子和細胞修復過程。這些分析包括了在確定的缺血時間間隔和跨越多個器官的灌注干預期間細胞類型特異性變化的全面資源,它揭示了大型哺乳動物在長期全身溫熱缺血后細胞恢復的潛力未得到充分重視。

 

(評論:這發現可以更深入認識的哺乳動物身體能力,即在血流中斷后可以部分恢復,這可能有助于延長手術期間人體器官的健康,還可用于保存組織器官,增加移植器官的可用性。

文章來源:

Andrijevic, David, Vrselja et al, Cellular recovery after prolonged warm ischaemia of the whole body.DOI: 10.1038/s41586-022-05016-1, Nature:最新IF:43.07

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