生物評論周報第212期:Cell新方法繪制信息豐富的基因型-表型圖譜

1、Cell:新方法繪制信息豐富的基因型-表型圖譜

2022年6月9日,來自美國加州大學Jonathan S. Weissman和紀念斯隆凱特琳癌癥中心Thomas M. Norman研究組合作在《細胞》上發表了標題為“Mapping information-rich genotype-phenotype landscapes with genome-scale Perturb-seq.”的研究成果,利用基因組尺度的Perturb-seq方法繪制了信息豐富的基因型-表型圖譜。

據悉,遺傳學的一個中心目標是揭示基因型和表型之間的關系。多表型篩選,例如Perturb-seq(具有單細胞RNA測序讀數的基于CRISPR的篩選)可實現大規模篩選并行功能基因組作圖,但迄今為止,其應用規模有限。

fig.1 | 圖片來自cell

 

研究人員對超過250萬個人類細胞進行了基因組規模Perturb-seq,針對所有表達的基因進行CRISPR干擾(CRISPRi)。研究使用轉錄表型來預測特征不明確基因的功能,揭示與核糖體生物發生(包括CCDC86、ZNF236和SPATA5L1)、轉錄(C7orf26)和線粒體呼吸(TMEM242)有關的新調節因子。除了確定基因功能外,單細胞轉錄表型還可以深入剖析復雜的細胞現象-從RNA加工到分化。

研究人員利用該方法系統地識別了非整倍性的遺傳驅動因素和產生的后果,并意外發現了與線粒體基因組壓力特異性調控有關的調控網絡。該信息豐富的基因型-表型圖揭示了基因和細胞功能的多維畫像。

 

(評論:該圖譜有利于人們能夠深入研究各種生物學問題。用它來探索功能未知的基因對細胞的影響,研究線粒體對應激的反應,并篩選出導致染色體丟失或增加的基因,一種在過去被證明很難研究的表型。)

文章來源:

Joseph M. Replogle et al, Mapping information-rich genotype-phenotype landscapes with genome-scale Perturb-seq. DOI: 10.1016/j.cell.2022.05.013,Cell:最新IF:36.216

 

2、Nature:運動產生的Lac-Phe代謝物可抑制進食和肥胖

2022年6月15日,來自美國斯坦福大學醫學院Jonathan Z. Long和貝勒醫學院Yong Xu研究組合作在出版的《自然》雜志發表了標題為“An exercise-inducible metabolite that suppresses feeding and obesity. ”的研究新成果,發現運動產生的一種代謝物可抑制進食和肥胖。

運動可以預防肥胖型糖尿病和其他心臟代謝疾病。然而,運動產生有益于代謝的分子和細胞機制仍不清楚。

N-乳酰苯丙氨酸(Lac-Phe)

fig.2| 圖片來自nature 截圖

 

研究表明運動會刺激N-乳酰苯丙氨酸(Lac-Phe)的產生,這是一種抑制進食和肥胖的血源性信號代謝產物。通過乳酸和苯丙氨酸產生Lac-Phe的過程發生在CNDP2+細胞中,包括巨噬細胞、單核細胞和其他定位于不同器官的免疫細胞和上皮細胞。在飲食誘導的肥胖小鼠中,通過藥物增加Lac-Phe的含量會減少食物攝入,而不會影響運動或能量消耗。長期服用Lac-Phe可降低肥胖和體重并改善葡萄糖穩態。相反,敲除小鼠體內與Lac-Phe生物合成相關基因會增加運動訓練后的食物攝入和肥胖。

最后,在人類和賽馬中也觀察到運動會明顯增加循環Lac-Phe的量,表明這種代謝物是與多種運動方式和哺乳動物身體活動相關的分子效應物。這些數據揭示了一種保守的運動誘導代謝物,它控制食物攝入并影響系統能量平衡。

 

(評論:這一研究標志著運動抑制食欲以及減輕體重過程的分子途徑的起點,在運動對哺乳動物包括人體的影響上,有了更清晰的認知。意味著將來有可能利用Lac-Phe的分子水平,改善人們的體重管理。)

文章來源:

Li, Veronica L. et al,An exercise-inducible metabolite that suppresses feeding and obesity.DOI: 10.1038/s41586-022-04828-5,Nature:最新IF:43.07

 

3、Nature:DNA雙螺旋融化的機制

2022年6月15日,來自英國弗朗西斯·克里克研究所Alessandro Costa小組在《自然》雜志上發表了標題為“Mechanism of replication origin melting nucleated by CMG helicase assembly.”的研究成果,揭示DNA雙螺旋融化的機制。

自從近70年前發現DNA的雙螺旋結構以來,科學家們一直在努力了解兩條DNA鏈是如何打開的,以訪問它們所包含的遺傳信息。這種開口對于包括DNA修復,基因表達和DNA復制用于細胞分裂的基本過程是必需的。

據研究人員介紹,真核生物復制起源的激活發生在時間上分離的步驟中,從而確保染色體在每個細胞周期只被復制一次。首先,MCM螺旋酶以非活性雙六聚體的形式被加載到雙聯DNA上。激活發生在招募一組啟動因子之后,這些因子組裝了兩個Cdc45-MCM-GINS(CMG)全螺旋酶。CMG的形成導致DNA在建立復制叉的過程中出現下繞,但DNA是否在這個階段變得融化還不清楚。

 

dCMGE復合物

fig 3| dCMGE復合物 (圖片來著nature截圖)

 

通過用純化的酵母蛋白在體外重新構建,研究人員用冷凍電鏡觀察了ATP依賴的CMG在染色質化源頭上的組裝。研究人員發現,CMG的形成破壞了雙六聚體的界面,從而使兩個CMG之間的雙鏈DNA暴露。兩個螺旋酶仍然被拴住,這就產生了一個伸展的二聚體,對源頭激活和復制體的完整性有影響。在每個MCM環內,雙螺旋變得不纏繞,堿基配對被破壞。這是ATP觸發的MCM構象變化的結果,涉及DNA拉伸和蛋白質介導的三個孤兒堿基的穩定。在這個結構中,與DNA結合的Mcm2孔環殘基對于雙六聚體的裝載和CMG的形成是可有可無的,但對于解除DNA的纏繞和促進復制是必不可少的。這些結果解釋了ATP結合如何通過CMG使DNA成核并在起始階段維持復制體的穩定性。

 

(評論:了解DNA雙螺旋融化的機制為研究如何控制DNA復制的啟動提供了基礎。這對于理解染色體完整性的維持具有重要意義,這是一個在癌癥中出錯的過程。)

文章來源:

Lewis, Jacob S., Gross et al, Mechanism of replication origin melting nucleated by CMG helicase assembly.DOI: 10.1038/s41586-022-04829-4, Nature:最新IF:43.07

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