生物評論周報第210期:ADAR1可阻止ZBP1驅動的壞死性凋亡

1、《自然》ADAR1可阻止ZBP1驅動的壞死性凋亡。

2022年5月25日,來自美國??怂骨兴拱┌Y中心Siddharth Balachandran、俄羅斯國立高等經濟大學Alan Herbert等研究人員合作在《自然》雜志上發表了題為“ADAR1 masks the cancer immunotherapeutic promise of ZBP1-driven necroptosis.”的研究文章,發現ADAR1可阻止ZBP1驅動的壞死性凋亡。

fig 1|ADAR1抑制內源性A-RNA和Z-RNA,以防止下游受體被激活。

 

研究人員表示,只有一小部分癌癥患者對基于免疫檢查點阻斷(ICB)的單項療法有持久的反應。RNA編輯酶ADAR1是一個新出現的決定性因素,它通過抑制免疫原性雙鏈RNA(dsRNA),如那些由內源性逆轉錄病毒元件(ERE)表達失調而產生的雙鏈RNA來防止ICB反應。這些dsRNA通過激活A型dsRNA(A-RNA)感應蛋白,如MDA-5和PKR5,引發干擾素依賴性抗腫瘤反應。

 

研究人員發現,ADAR1也阻止了內源性Z型dsRNA元件(Z-RNA)的累積,這些元件在干擾素刺激的mRNA的3′非翻譯區富集。ADAR1的耗盡或突變導致Z-RNA的積累和Z-RNA傳感器ZBP1的激活,最終導致了RIPK3介導的壞死性凋亡。由于目前沒有臨床上可行的ADAR1抑制劑,研究人員尋找了一種能推翻對ADAR1抑制要求并直接激活ZBP1的化合物。研究人員發現了一種小分子,即curaxin?CBL0137,它通過觸發細胞中的Z-DNA形成來有效地激活ZBP1。CBL0137在癌癥相關的成纖維細胞中誘導ZBP1依賴性的壞死性凋亡,并在黑色素瘤的小鼠模型中逆轉了ICB的無反應性。

總之,這些結果表明,ADAR1抑制內源性Z-RNA,并確定ZBP1介導的壞死性凋亡是被ADAR1掩蓋的腫瘤免疫原性的一個新決定因素。ZBP1誘導的壞死性凋亡的治療性激活為重啟ICB抗性人類癌癥的免疫反應性,提供了一個容易轉化的途徑。

(評論:這項研究找到的小分子藥物curaxin CBLO137,已經在其他研究中進入臨床試驗,并在1期臨床試驗中被證明是安全的。有了這樣的基礎,也就意味著,后續有望更快地驗證這種藥物是否可以在癌癥治療中發揮作用。

文章來源:

Zhang, Ting, Yin, Chaoran et al,ADAR1 masks the cancer immunotherapeutic promise of ZBP1-driven necroptosis.DOI: 10.1038/s41586-022-04753-7,最新IF:43.07

 

2、《科學》:無線身體集成生物可吸收起搏器

2022年5月27日,來自美國西北大學John A. Rogers、Igor R. Efimov和Rishi K. Arora研究組合作在在《科學》雜志上發表了題為“A transient, closed-loop network of wireless, body-integrated devices for autonomous electrotherapy. ”的研究成果,建立了一種用于自主電療的無線、身體集成設備的瞬態閉環網絡。

 

fig 2| 該系統在臨時心臟起搏中的應用

 

他們提出了一個瞬態閉環系統,它將皮膚集成設備的時間同步無線網絡與先進的生物可吸收起搏器相結合,以控制心律、跟蹤心肺狀態、提供多觸覺反饋,并以最小的患者負荷實現瞬態操作。結果提供了一系列自主的、頻率自適應的心臟起搏能力,如大鼠、犬和人類心臟研究中所證明的那樣。這項工作為使用無線連接的身體集成生物電子設備的閉環臨時電療建立了一個工程框架。

據了解,臨時術后心臟起搏需要帶有經皮導線和外部有線電源和控制系統的設備。該硬件引入了感染風險、患者活動受限以及手術提取程序的要求。生物可吸收起搏器減少了其中一些缺點,但它們需要與外部有線系統和輔助控制機制配對。

(評論:這種皮膚界面裝置在病人康復后可以很容易地移除。該系統為閉環技術提供了一個框架,以一種可以補充傳統生物醫學設備和藥理學方法的方式治療各種疾病和臨時患者狀況。)

文章來源:

A transient, closed-loop network of wireless, body-integrated devices for autonomous electrotherapy.DOI: abm1703,最新IF:41.037

 

3、《自然》:淋巴管轉分化可產生專門的血管

2022年5月25日,來自以色列魏茨曼科學研究所Karina Yaniv、Rudra N. Das等研究人員合作在《自然》雜志上發表了題為“Generation of specialized blood vessels via lymphatic transdifferentiation.”的研究成果,發現淋巴管轉分化可產生專門的血管。

據了解,細胞的譜系和發育軌跡是決定細胞身份的關鍵因素。在血管系統中,血液和淋巴管的EC通過分化和特化來滿足每個器官的獨特生理需求。雖然淋巴管被證明來自多種細胞來源,但LEC不知道會產生其他細胞類型。

研究人員利用斑馬魚臀鰭的循環成像和系譜追蹤,從早期發育到成年,發現了一種通過淋巴管內皮細胞(LECs)的轉分化形成專門血管的機制。此外,研究人員證明了從淋巴與血液內皮細胞(EC)衍生出的臀鰭血管在成年生物體中的功能差異,揭示了細胞本體和功能之間的聯系。研究人員進一步利用單細胞RNA測序分析來描述了轉分化過程中涉及的不同細胞群和過渡狀態。

最后,結果表明,與正常發育相似,在臀鰭再生過程中,血管從淋巴管中重新衍生出來,表明成年魚的LEC保留了生成血液EC的效力和可塑性。

 

(評論:這項研究強調了通過LEC轉分化形成血管的先天機制,并為EC的細胞個體發生和功能之間的聯系提供了體內證據。)

文章來源:

Yeon Sik Choi, Hyoyoung Jeong et al, Generation of specialized blood vessels via lymphatic transdifferentiation.DOI: 10.1038/s41586-022-04766-2,Nature:最新IF:43.07

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