生物評論周報第205期:Nature:人類造血干細胞發育路線圖

1、Nature:人類造血干細胞發育路線圖

2022年4月13日,來自美國加州大學洛杉磯分校Hanna K. A. Mikkola、Vincenzo Calvanese等研究人員合作在《自然》雜志上發表了題為“Mapping human haematopoietic stem cells from haemogenic endothelium to birth.”的研究成果,繪制出人類造血干細胞從造血內皮到出生的圖譜。

據了解,由于無法確定造血干細胞在不同造血部位出現和成熟時的情況,因此人類HSC的發育過程界定得很差。

(體外生成 AGM 樣造血干細胞和祖細胞(HSPC))

 

研究人員創建了一個人類造血組織的單細胞轉錄組圖,從最早的妊娠到出生,并發現造血干細胞(HSC)特征RUNX1+HOXA9+MLLT3+MECOM+HLF+SPINK2+在整個妊娠期將HSC與祖先區分開來。除了主動脈-性腺-脾臟區域外,新生的HSC在6周時定植于肝臟之前,還在胎盤和卵黃囊中繁殖。對不同成熟階段的HSC進行比較,研究人員發現HSC的轉錄因子機器是在HSC出現后建立的,而它們的表面表型在整個發育過程中不斷變化。HSC向肝臟的過渡標志著一種分子轉變,反映新生HSC身份的表面抗原被抑制,并獲得了HSC的成熟標志CD133(由PROM1編碼)和HLA-DR。HSC的起源被追蹤到ALDH1A1+KCNK17+成血內皮細胞,該細胞來自IL33+ALDH1A1+動脈內皮亞群,稱為成血前內皮細胞。

利用空間轉錄組學和免疫熒光,研究人員在位于腹腔的主動脈內造血細胞群中看到了這一過程。人類HSC發育圖譜驗證了從人類多能干細胞中產生的類似于主動脈-性腺-腎臟的確定性HSC和祖細胞,并作為改善其成熟為功能性HSC的指南。

 

(評論:這一研究成果將有助于了解造血干細胞和造血祖細胞之間的根本差異,這對于創造適合用于移植療法的細胞至關重要。)

文章來源:

Calvanese, Vincenzo, Capellera-Garcia et al, Mapping human haematopoietic stem cells from haemogenic endothelium to birth. Nature DOI: 10.1038/s41586-022-04571-x

 

2、Nature:CAR-T細胞殺傷力在實體瘤中需要IFNγR途徑

 

2022年4月13日,來自美國馬薩諸塞州綜合醫院Marcela V. Maus研究團隊在學術期刊《自然》上發表了標題為“CAR T cell killing requires the IFNγR pathway in solid but not liquid tumours.”的研究論文,發現CAR T細胞殺傷力在實體瘤中需要IFNγR途徑。

為了以無偏見的方式系統地識別潛在的抗性途徑,研究人員在膠質母細胞瘤中進行了全基因組CRISPR敲除篩選,在這種疾病中,嵌合抗原受體(CAR)T細胞的療效有限。研究人員發現,干擾素-γ受體(IFNγR)信號通路(IFNGR1、JAK1或JAK2)的基因缺失使膠質母細胞瘤和其他實體瘤在體外和體內都對CAR T細胞的殺傷力更強。然而,這一途徑的喪失并沒有使白血病或淋巴瘤細胞系對CAR T細胞不敏感。

 

據悉,CAR療法對血液學惡性腫瘤的治療產生了變革性影響,但它對實體瘤的療效有限。實體瘤可能對CAR T細胞的細胞毒性具有細胞內在的抵抗機制。

 

通過轉錄分析,研究人員確定缺乏IFNγR1的膠質母細胞瘤細胞在暴露于CAR T細胞后,細胞粘附途徑的上調率較低。研究人員發現膠質母細胞瘤細胞中IFNγR1的缺失降低了CAR T細胞的整體結合時間和親和力。鑒于CAR T細胞不需要傳統的抗原呈遞途徑,IFNγR信號在實體瘤對CAR T細胞的易感性方面的關鍵作用令人驚訝。相反,在膠質母細胞瘤中,IFNγR信號是CAR T細胞充分粘附以介導生產性細胞毒性的必要條件。

這項工作表明,非實體瘤和實體瘤與CAR T細胞的相互作用是不同的,并表明加強T細胞和腫瘤細胞之間的結合相互作用可能會改善實體腫瘤的反應。

 

文章來源:

Larson, Rebecca C., Kann et al,?CAR T cell killing requires the IFNγR pathway in solid but not liquid tumours,DOI: 10.1038/s41586-022-04585-5, Nature最新IF:43.07

 

3、Nature:HIV-1抗體治療可延長病毒抑制的時間

2022年4月13日,來自美國洛克菲勒大學Michel C. Nussenzweig、Marina Caskey等研究人員合作在國際學術期刊《自然》上發表了題為“Prolonged viral suppression with anti-HIV-1 antibody therapy”的研究論文,發現HIV-1抗體治療可延長病毒抑制的時間。

研究人員報告了一項臨床研究,在有或沒有抗逆轉錄病毒療法的情況下,HIV感染者在20周內接受了7個劑量的兩種廣泛中和抗體的組合。在沒有預先篩選抗體敏感性的情況下,76%的志愿者(17人中的13人)在停止抗逆轉錄病毒療法至少20周后仍保持病毒學抑制。事后敏感性分析對病毒反彈的時間沒有預測作用。那些病毒保持抑制20周以上的人在其中一種抗體達到血清濃度低于10微克每毫升后出現了病毒反彈。在接受所有七個抗體劑量的人中,有兩個人在一年后仍保持抑制。在抗體治療6個月后進行的儲庫分析顯示,完整的前病毒儲庫的大小和組成發生了變化。相比之下,這些人的缺陷庫沒有明顯的減少。

 

這些數據表明,抗體的使用會影響HIV-1儲庫,但還需要進行更大規模和更長時間的研究來確定抗體免疫療法對儲庫的確切影響。

 

據了解,HIV-1感染仍然是一個無法治愈的公共衛生問題??鼓孓D錄病毒療法(ART)是有效的,但由于CD4+?T細胞的基因組中存在穩定的潛伏前病毒庫,因此需要終身服藥。HIV-1抗體的免疫療法有可能抑制感染并提高感染細胞的清除率。

 

文章來源:

Gaebler, Christian, Nogueira et al,?Prolonged viral suppression with anti-HIV-1 antibody therapy. DOI: 10.1038/s41586-022-04597-1, Nature最新IF:43.07

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