餓了嗎?讓細胞自噬吧!

瑞典斯德哥爾摩當地時間3日中午11時30分,2016年諾貝爾生理學或醫學獎授予日本科學家大隅良典,以表彰他發現了細胞自噬Autophagy)機制。
大隅良典細胞自噬

(圖1)

 

從六十年代Christian de Duve提出自噬這一概念開始,長久以來由于不了解這一過程相關的具體基因,這一領域的研究進展非常緩慢。而近三十年間,得益于上世紀九十年代大隅良典通過篩選上千株釀酒酵母后發現的十幾個自噬相關基因(autophagy-related genes, ATG),自噬的研究獲得了迅猛的發展。以這些自噬核心基因為基石,自噬的發生和調控的分子機制的研究才得以迅速地開展,各種基因敲除或突變動物模型才得以構建,從而揭示出自噬在生理和病理過程中不勝枚舉的關鍵作用和意義。

 

Autophagy一詞源自希臘。前綴auto-,意思是“自己的”,而phagein,則譯為“吃”。細胞自噬,顧名思義就是細胞自己“吃”自己(圖2)。簡單的來說,細胞自噬就是真核生物的細胞把自己一些已損壞的蛋白質或細胞器等通過溶酶體“吃掉”,快速地提供能量和原材料來維持自身的正常運轉。這就好比廢品回收站處理廢舊,先將廢舊回收到指定地點,經過一系列處理后實現再利用。

 

細胞自噬過程

(圖2 細胞自噬過程)

 

細胞自噬分類

 

根據細胞“廢物”進入溶酶體方式的不同,細胞自噬可以分為三類:宏自噬(Macroautophagy),降解底物被雙層膜的自噬泡包裹后與溶酶體融合降解;微自噬(Microautophagy),不需要自噬泡,通過溶酶體直接包裹底物降解;分子伴侶介導的自噬(chaperone-mediated autophagy, CMA),通過像熱休克蛋白70(heat shock cognate protein of 70 kDa, hsc70)等分子伴侶蛋白特異性識別含有QREFK或VDKFQ基序的胞質蛋白結合底物,然后與溶酶體膜上LAMP-2A蛋白作用轉移至溶酶體降解。目前宏自噬是最受關注的,其機制也最為清楚,很多研究中將宏自噬狹義地等同于細胞自噬。下文中所提到的自噬也是只宏自噬。雖然三種自噬發生的過程和降解底物不一樣,但是在應對外界壓力刺激和清除細胞內的廢物時同樣地起著不可或缺的重要作用。

 

自噬發生過程與功能

 

自噬發生過程大致分為四個階段:自噬起始隔離膜形成;自噬體的形成;自噬體與溶酶體的融合;自噬體的降解。

 

細胞自噬與細胞凋亡、細胞衰老一樣,是十分重要的生物學現象,參與生物的發育、生長等多種過程,細胞自噬的異常與帕金森癥、Ⅱ型糖尿病和其他一些老年疾病有關。自噬基因突變也可能導致遺傳病,而自噬機制被干擾還可能導致癌癥。如今,已經研究人員在根據不同疾病的自噬來研發藥物。

 

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